Targetarea unei enzime specifice inversează supresia imună cauzată de radiații în cancer
Cercetătorii de la Universitatea din Chicago au identificat un mecanism care permite celulelor imune, reprogramate prin radioterapie, să atace tumorile în loc să le protejeze.
Studiul, publicat în Cancer Cell, arată că radiațiile activează o proteină numită TET2 în celulele imune din măduva osoasă, care îndepărtează etichetele chimice de pe ARN și blochează aceste celule într-o stare de supresie imunitară. Atunci când cercetătorii au blocat TET2, aceleași celule au început să lupte împotriva cancerului, ajutând radioterapia și imunoterapia să reducă tumorile și să controleze metastazele.
Radioterapia, administrată la 50% până la 60% dintre pacienții cu cancer, distruge celulele tumorale prin deteriorarea ADN-ului acestora. Totuși, în unele cazuri, aceasta stimulează expansiunea celulelor supresoare derivate din mieloid (MDSC), celule imune produse în măduva osoasă care diminuează apărarea organismului împotriva cancerului. MDSC călătoresc spre tumori și blochează celulele T CD8+, principala linie de atac a sistemului imunitar împotriva tumorilor. La pacienți, o creștere a MDSC după radioterapie este asociată cu o supraviețuire mai scurtă și un risc mai mare de metastază.
Pentru a înțelege ce determină această reacție, echipa a analizat probe de sânge colectate înainte și după tratament de la 33 de pacienți cu cancer pulmonar non-mic celular în stadiul IV. Pacienții au fost incluși într-un studiu clinic la UChicago Medicine, care combina radiația de înaltă dozare, precis direcționată, cu medicamentele de imunoterapie nivolumab și ipilimumab. Dintre toate tipurile de celule imune, MDSC aveau cele mai ridicate niveluri de TET2, o enzimă care îndepărtează grupările chimice numite grupări metil de pe materialul genetic. Nivelurile de TET2 au crescut și mai mult după radioterapie, cel mai accentuat la pacienții ale căror cancere nu au răspuns.
„Am observat în câteva studii clinice că pacienții care au avut TET2 crescut după radioterapie au avut rezultate mai slabe”, a spus Ralph Weichselbaum.
Această observație se aliniază bine cu rapoartele anterioare care au arătat răspunsuri mai bune la imunoterapie la pacienții cu mutații TET2 în celulele sanguine, sugerând că TET2 ar putea acționa ca o barieră în calea tratamentului eficient.
Pentru a testa această ipoteză direct, cercetătorii au studiat modele de șoareci în care TET2 a fost eliminat doar în celulele mieloide. În modelele de cancer colorectal, melanom și cancer pulmonar, acești șoareci au prezentat o creștere mai lentă a tumorilor după radioterapie, o supraviețuire mai lungă și metastaze pulmonare mai puține și mai mici comparativ cu șoarecii normali. Echipa a descoperit că radiațiile activează p53, o proteină care detectează daunele celulare, care la rândul său activează TET2. Acest proces are loc în măduva osoasă în decurs de o zi de la radioterapie, înainte ca celulele reprogramate să ajungă la tumoră.
TET2 este cunoscut în principal pentru îndepărtarea grupărilor metil de pe ADN, dar lucrări anterioare realizate de Chuan He au arătat că aceasta acționează și asupra ARN-ului. În studiul actual, TET2 a îndepărtat o marcă numită 5-metilcitosină (m5C) de pe ARN-urile asociate cu cromatina, care se află pe ADN-ul strâns împachetat în nucleu. Pierderea acestor mărci a condus la compactarea cromatinei, silenționând genele pentru interferonul de tip I, un semnal care alertează sistemul imunitar asupra amenințărilor precum cancerul.
„Lucrările noastre anterioare au arătat că o cale bazată pe metilcitosină a ARN-ului este mecanismul principal care stă la baza funcției supresoare a tumorii a TET2. Este reconfortant să vedem că aceeași cale ARN este responsabilă și pentru modularea imunității mediate de TET2”, a afirmat He.
Fără TET2, mărțile ARN rămân în loc și atrag o proteină numită MBD6, care ajută la deschiderea cromatinei și menține activă calea interferonului. Celulele mieloide se dezvoltă apoi într-un tip de celulă anterior nedefinit, numit celule activatoare derivate din mieloid (MDAC). Spre deosebire de MDSC, MDAC prezintă fragmente de proteine tumorale celulelor T CD8+ și le pregătesc să atace cancerul. Transferul de MDAC în șoarecii cu tumori a încetinit creșterea tumorilor, iar un semn genetic al MDAC a fost asociat cu o supraviețuire mai bună la pacienți din diverse tipuri de cancer.
Pentru că eliminarea genelor nu este o opțiune pentru pacienți, echipa a testat un medicament experimental care blochează TET2 și a observat o creștere lentă a tumorilor, un număr și o dimensiune reduse a metastazelor pulmonare atunci când medicamentul a fost combinat cu radioterapia, și o reacție îmbunătățită la imunoterapie.
„Dacă blochezi TET2, schimbi aceste celule mieloide supresoare într-un compartiment mieloid imunostimulant, care prezintă antigeni și care îmbunătățește răspunsurile la imunoterapie și radioterapie la șoareci și reduce semnificativ metastazele la distanță”, a declarat Weichselbaum.
Descoperirile sugerează că rezistența la radiații nu este o problemă fixă, ci un program reversibil care poate fi redirecționat prin țintirea mecanismului epigenetic al celulelor imune. ARN-urile asociate cu cromatina care controlează acest comutator ar putea, de asemenea, să servească drept ținte pentru medicamente. Echipa explorează acum modul în care inhibitorii TET2 ar putea fi testați în combinație cu radioterapia la pacienți.
„Aceasta indică nu doar direcția către țintirea TET2, ci și către țintirea acestor ARN-uri asociate cu cromatina”, a spus Weichselbaum. „Cred că este o modalitate de a preveni sau trata metastazele.”
