O nouă strategie pentru depășirea rezistenței la terapiile KRAS în cancer
Cercetătorii de la Roswell Park Comprehensive Cancer Center au descoperit o strategie promițătoare pentru a depăși una dintre cele mai mari provocări cu care se confruntă terapiile țintite KRAS în cancer: rezistența la tratament.
Rezultatele studiului preclinic, condus de membrii facultății de la Roswell Park, au fost recent publicate în revista Cancer Research, o publicație a American Association for Cancer Research (AACR).
Terapiile țintite împotriva KRAS și RAS au transformat peisajul tratamentului pentru pacienții cu cancer pancreatic, pulmonar și alte tipuri de cancer. Totuși, beneficiile acestora pot fi limitate atunci când celulele canceroase dezvoltă rezistență, iar tumorile încep să crească din nou. Pentru a înțelege mai bine cum se dezvoltă această rezistență, echipa de la Roswell Park a folosit analize transcriptomice, proteomice și funcționale în multiple modele de cancer. Cercetătorii au descoperit că, chiar și atunci când semnalizarea RAS a fost blocată cu succes, celulele canceroase puteau menține proliferarea celulară activând căi alternative. Activitatea persistentă a ciclului celular a apărut ca o caracteristică comună a tumorilor rezistente.
Echipa a demonstrat apoi că blocarea regulatorilor cheie ai ciclului celular, CDK4/6 sau kinazele CDK2, a restabilit sensibilitatea la terapiile țintite KRAS și RAS. Abordările combinate au generat un control tumoral mai durabil în modelele de laborator și animale decât inhibarea KRAS pe cont propriu.
Aprobat de FDA, inhibitorul RAS daraxonrasib reprezintă un avans important în tratamentul cancerului, însă rezistența dobândită rămâne o provocare majoră. „Descoperirile noastre arată că ciclul celular susținut reprezintă o vulnerabilitate comună care poate fi exploatată terapeutic pentru a depăși rezistența și a îmbunătăți durabilitatea tratamentului.”
Aceste descoperiri ar putea ghida viitoarele strategii clinice menite să extindă eficacitatea medicamentelor țintite KRAS și să întârzie progresia bolii. „Prin țintirea combinată a regulatorilor critici ai ciclului celular, s-ar putea să reușim să generăm răspunsuri mai durabile și să depășim un mecanism important al rezistenței la medicamente”, completează coautorul principal Agnieszka Witkiewicz.
Cercetarea a fost finanțată parțial de Roswell Park Alliance Foundation și prin granturi de la National Cancer Institute (numerele proiectului R01CA275081 și P30CA016056).
