Interacțiunile RNA-proteine descoperă noi ținte pentru medicamente împotriva coronavirusului
Un studiu condus de cercetători de la Universitatea din California, San Diego, și Universitatea din California, Riverside (UCR) a identificat noi ținte pentru medicamente antivirale împotriva coronavirusurilor, inclusiv SARS-CoV-2, virusul care provoacă COVID-19.
Aceaste noi ținte ar putea ajuta oamenii de știință să descopere tratamente care sunt mai puțin vulnerabile la evoluția rapidă a acestor virusuri.
„Există atât de multe lucruri pe care nu le știm despre coronavirusuri la un nivel biologic fundamental, iar tot ceea ce învățăm ne oferă mai multe opțiuni în dezvoltarea tratamentelor”, a declarat Gene Yeo, profesor de medicină celulară și moleculară la UC San Diego, director al Centrului pentru Tehnologii și Terapii RNA și director al Centrului de Inovații în Celule Stem Sanford. „Dacă vrem să ne menținem înaintea acestor virusuri, trebuie să le înțelegem din interior.”
Cercetarea, publicată în Nature Communications, a cartografiat interacțiuni anterior necunoscute între RNA-ul care formează genomul SARS-CoV-2 și proteinele implicate în replicarea și reglementarea virusului. Echipa a identificat site-uri specifice de legare a RNA-ului pentru trei proteine – cofactorul primazei (NSP8), polimeraza RNA-dependentă (NSP12) și nucleocapsida (N) – și a constatat că perturbarea acestor interacțiuni a redus semnificativ replicarea virală.
Rezultatele oferă o dovadă timpurie de concept pentru direcționarea interacțiunilor RNA-proteine ca strategie de tratament pentru bolile cauzate de coronavirusuri, inclusiv COVID-19.
SARS-CoV-2 evoluează foarte repede, așa că este important să înțelegem mașinăria de bază și esențială a virusului. Dacă țintim ceva esențial de care virusul depinde pentru a funcționa și nu poate schimba ușor, virusul este mai puțin probabil să evolueze în jurul acesteia, ceea ce ar duce la rezistența la medicamente.”
Medicamentele antivirale actuale ilustrează deja valoarea direcționării mașinilor virale esențiale. Remdesivir vizează enzima care copiază genomul RNA al virusului, în timp ce nirmatrelvir vizează proteinele virale implicate în procesarea lanțurilor lungi de proteine produse în timpul infecției.
Cercetătorii au utilizat o tehnică cunoscută sub numele de imunoprecipitare cu legare încrucișată îmbunătățită (eCLIP) pentru a examina genomul viral și a determina unde interacționează proteinele virale cu RNA. În loc să examineze doar regiunile prezise anterior ca fiind importante, această abordare a permis cercetătorilor să cartografieze interacțiunile pe întregul genom și să identifice site-uri neașteptate.
O descoperire a implicat proteina N și o regiune situată la începutul genomului viral, cunoscută sub numele de regiunea 5′ netranslatată. Această regiune conține o structură RNA complexă care este prezentă în multe coronavirusuri, dar a cărei funcție precisă nu este pe deplin înțeleasă. Cercetătorii au descoperit că interacțiunea sa cu proteina N pare să regleze traducerea, un proces esențial prin care RNA-ul este folosit pentru a produce proteine.
De asemenea, cercetătorii au identificat o interacțiune necunoscută anterior între NSP12 și RNA-ul care codifică proteina virală NSP3. Această descoperire sugerează că RNA-ul viral ar putea juca roluri reglatorii dincolo de simpla sa utilizare ca model pentru producerea de proteine.
„Virusurile par mai simple decât oamenii la prima vedere, dar există o complexitate substanțială în biologia lor moleculară pe care abia începem să o dezvăluim”, a spus Yeo. „Constatările noastre sugerează că RNA-ul viral ar putea avea un rol mai semnificativ în reglementarea proceselor celulare fundamentale decât am înțeles anterior.”
Cercetătorii au testat în continuare dacă regiunile recent identificate ar putea fi perturbate folosind acizi nucleici blocați (LNA) – secvențe scurte de acizi nucleici modificate concepute pentru a se lega de regiunile specifice de RNA, blocând aceste regiuni de la interacțiunea cu proteinele. Blocarea locurilor de interacțiune a redus semnificativ replicarea virală în celulele animale.
Echipa a găsit rezultate similare în celulele pulmonare umane, oferind dovezi suplimentare că interacțiunile ar putea fi relevante pentru infecția umană. Descoperirile lor sugerează că direcționarea proceselor virale conservate poate funcționa în diverse celule, organe și organisme gazdă, ceea ce este un factor crucial în pregătirea pentru viitoare pandemii virale, care adesea încep atunci când un virus trece de la animale la oameni.
Cercetarea indică, de asemenea, posibilitatea dezvoltării unor tratamente care ar putea funcționa împotriva mai multor coronavirusuri. Deoarece unele dintre proteinele și secvențele RNA implicate în aceste procese ale ciclului de viață viral sunt conservate între coronavirusuri, direcționarea lor ar putea fi mai puțin dependentă de apariția unor variante virale individuale.
„Scopul este de a înțelege aceste interacțiuni fundamentale, astfel încât, în cele din urmă, dezvoltatorii de medicamente să poată crea terapii care le vizează specific”, a spus Xiang.
Conform cercetătorilor, semnificația mai largă a studiului se extinde și dincolo de COVID-19 și dezvoltarea unui singur medicament. „Trebuie să înțelegem biologia fundamentală a acestor virusuri, în loc să fim doar reacționari la focare”, a spus Xiang. „Există valoare în studiul acestor diferențe biologice, deoarece această înțelegere ne poate oferi noi oportunități de a dezvolta tratamente mai bune.”
