Un studiu recent dezvăluie mecanismul biologic responsabil pentru rezistența la terapie în cancerul de prostată avansat
Un studiu colaborativ multi-instituțional condus de cercetători de la Universitatea din Chicago și Centrul de Cancer Fred Hutchinson a identificat un mecanism biologic necunoscut anterior, care controlează identitatea celulară și rezistența la tratament în cancerul de prostată avansat.
Publicat în revista Nature, studiul arată că un anumit tip de ARN de transfer (tRNA) numit tRNAArg (UCU)-1 joacă un rol esențial în permiterea celulelor canceroase de prostată să evite terapiile țintite și să devină forme mai agresive și rezistente la tratament ale bolii. Această descoperire ar putea ajuta cercetătorii să dezvolte metode pentru a re-sensibiliza tumorile rezistente la terapiile existente.
Rezistența la tratament în cancerul de prostată reprezintă o problemă majoră, având în vedere că aceasta este a doua cauză principală de deces prin cancer în rândul bărbaților din Statele Unite. Multe tumori depind inițial de semnalizarea receptorilor androgeni pentru creșterea tumorii, iar multe dintre ele răspund inițial la terapiile de privare androgenică și inhibitorii căilor de semnalizare a receptorilor androgeni, precum enzalutamidă, apalutamidă și darolutamidă. Cu timpul, unele tumori se adaptează printr-un proces cunoscut sub numele de plasticitate a liniei, în care celulele canceroase își pierd dependența de semnalizarea androgenică și dobândesc caracteristici ale cancerului de prostată neuroendocrin, o formă de cancer rezistentă la tratament.
Cue-urile moleculare care conduc această transformare au rămas slab înțelese. Folosind secvențierea RNA de înaltă rezoluție, echipa de cercetare de la Universitatea din Chicago a analizat mostre de la pacienți, modele animale și celule de cancer de prostată, descoperind că tRNAArg (UCU)-1, o moleculă mică de ARN non-codificator care ajută celulele să sintetizeze proteine, este constant depleted pe măsură ce tumorile trec de la un stadiu sensibil la tratament la un stadiu rezistent la tratament.
Mult timp, tRNA-urile au fost considerate unități fundamentale de întreținere, servind ca vehicule statice pentru traducerea codului genetic în timpul sintezei proteinelor. În realitate, nivelurile de tRNA sunt reglate dinamic pentru a controla destinul celulelor, iar nivelurile scăzute de tRNAArg (UCU)-1 acționează ca un comutator molecular care permite celulelor canceroase de prostată să scape de tratament și să devină o formă de cancer mai agresivă.
Pan a declarat că această descoperire a legăturii dintre nivelurile de tRNAArg (UCU)-1 și comutatorul de traducere este importantă, deoarece rezistența la tratament rămâne una dintre cele mai mari provocări în cancerul de prostată avansat. Pentru a înțelege exact cum funcționează acest comutator, echipa de cercetare a urmărit calea care leagă tRNAArg (UCU)-1 de mecanismele celulare care controlează identitatea celulelor de prostată.
Când cercetătorii au redus nivelurile de tRNAArg (UCU)-1 în celulele canceroase de prostată, acestea au arătat rapid niveluri mai scăzute de receptor androgen, un factor cheie pe care multe tratamente pentru cancerul de prostată sunt concepute să-l blocheze. Echipa a investigat ce controlează tRNAArg (UCU)-1 și a descoperit că două proteine, TARDBP și ZSCAN29, ajută la menținerea activității acestui tRNA.
Cercetătorii au constatat de asemenea că tRNAArg (UCU)-1 ajută la controlul producției de SMARCC2, o parte importantă a mecanismului celular care ajută la organizarea ADN-ului și menținerea celulelor canceroase de prostată într-o stare sensibilă la tratament. Când nivelurile de tRNAArg (UCU)-1 scad, SMARCC2 scade, perturbând identitatea normală a celulelor și facilitând transformarea celulelor canceroase într-o formă mai agresivă, rezistentă la tratament. Este important de menționat că restaurarea tRNAArg (UCU)-1 sau SMARCC2 a reușit să recupereze activitatea receptorului androgen și să facă celulele rezistente mai receptive la tratament din nou.
Opțiunile actuale de tratament pentru cancerul de prostată neuroendocrin rezistent la tratament sunt în mare parte limitate la chimioterapii pe bază de platină, care oferă beneficii modeste de supraviețuire. Descoperirea că modularea tRNA poate inversa schimbarea de linie sugerează că terapiile țintite pe ARN, cum ar fi mimeticele sintetice de tRNA sau moleculele mici care îmbunătățesc producția de tRNAArg (UCU)-1, ar putea re-sensibiliza tumorile greu de tratat la medicamentele existente, larg disponibile, care vizează receptorii androgeni.
„Spre deosebire de mutațiile ADN, unde schimbările sunt permanente, procesele reglate de ARN sunt reversibile”, a spus Pan. „Aceasta deschide un peisaj terapeutic neexplorat axat pe modularea dozei de ARN și tRNA pentru a depăși rezistența la medicamente.”
