Proteina DUSP4 ajută la menținerea activității celulelor imune în cazul cancerului colorectal
Celulele sistemului imunitar sunt capabile să recunoască și să distrugă cancerul, însă această abilitate poate slăbi treptat atunci când celulele se află în interiorul unei tumori.
Cercetători de la Yong Loo Lin School of Medicine, Universitatea Națională din Singapore, împreună cu colaboratorii lor, au identificat o proteină care ar putea ajuta la menținerea activității acestor celule imune care luptă împotriva cancerului, oferind astfel o nouă strategie pentru a întări terapiile cu T-celule inginerizate împotriva cancerului colorectal.
Conform unui studiu publicat în Nature Communications, echipa de cercetare, condusă de Zhang Yongliang, a descoperit că o proteină numită fosfatază dual-specifică 4 (DUSP4) ajută celulele T CD8+, un tip de celulă imunitară capabilă să omoare direct celulele canceroase, să-și mențină funcția anti-tumorală. În absența DUSP4, aceste celule au devenit mai puțin eficiente și au prezentat semne mai evidente de epuizare, în timp ce modelele de laborator au dezvoltat o povară tumorală colorectală mai mare.
De asemenea, cercetătorii au examinat dacă DUSP4 ar putea îmbunătăți terapia CAR-T, prin care celulele T sunt inginerizate genetic pentru a recunoaște celulele canceroase. În modelele de laborator, creșterea activității DUSP4 a ajutat celulele CAR-T să se multiplice mai eficient și să omoare celulele canceroase colorectal mai eficace. Acest lucru este important deoarece celulele T CD8+ pot deveni „exhauste” în interiorul tumorilor, pierzând treptat capacitatea de a se multiplica și de a ataca cancerul, ceea ce reprezintă o provocare majoră pentru imunoterapiile destinate tumorilor solide.
Pentru a investiga rolul DUSP4, echipa a combinat date clinice de la pacienți cu cancer colorectal cu experimente utilizând celule umane și modele preclinice. Modelele care nu aveau DUSP4 au dezvoltat tumori colorectale mai mari și mai numeroase și au arătat răspunsuri mai slabe ale celulelor T CD8+. Aceste celule au produs mai puține molecule cu rol în distrugerea cancerului și au arătat semne mai mari de epuizare, sugerând că DUSP4 ajută la păstrarea funcției lor anti-tumorale. Ulterior, au analizat țesutul tumoral de la 105 pacienți cu cancer colorectal. Niveluri mai scăzute de DUSP4 au fost asociate cu o supraviețuire generală mai slabă, tendință similară observată și într-un set de date independent.
Aceștia au descoperit că DUSP4 susține în principal celulele imune și nu încetinește direct creșterea celulelor canceroase: eliminarea DUSP4 din celulele canceroase a avut un impact redus, în timp ce pierderea sa în celulele care formează sângele a slăbit răspunsurile celulelor T CD8+ și a crescut dezvoltarea tumorilor în modelele preclinice. Au reușit să identifice modul în care funcționează DUSP4, ajutând la reglarea unei căi de semnalizare implicând ERK2 și KLF2. Fără suficient DUSP4, activitatea crescută a ERK2 ridică nivelurile de KLF2, ceea ce suprimă programele genetice folosite de celulele T CD8+ pentru a distruge celulele canceroase. Prin menținerea sub control a acestei căi, DUSP4 ajută celulele T să rămână active.
Zhang a afirmat: „Celulele T CD8+ sunt printre cele mai importante arme ale sistemului imunitar împotriva cancerului, dar expunerea prelungită la tumori poate slăbi treptat capacitatea lor de a funcționa. Descoperirile noastre sugerează că DUSP4 ajută aceste celule să rămână într-o stare în care pot continua să se multiplice și să atace eficient celulele canceroase.”
Cercetătorii au studiat următorul pas pentru a vedea dacă aceste cunoștințe ar putea fi utilizate pentru a îmbunătăți terapia CAR-T. Folosind activarea CRISPR, echipa a crescut activitatea DUSP4 în celulele CAR-T umane. Comparativ cu celulele CAR-T standard, cele îmbunătățite cu DUSP4 s-au multiplicat mai eficient și au arătat o activitate mai mare de distrugere a celulelor canceroase în experimentele de laborator. În modelele de laborator, tratamentul cu aceste celule a dus, de asemenea, la tumori mai mici și mai ușoare decât tratamentul cu celulele CAR-T standard.
„Prin creșterea activității DUSP4, am reușit să îmbunătățim atât creșterea, cât și capacitatea de distrugere a celulelor CAR-T în modelele noastre experimentale. Aceasta ne oferă o strategie potențială pentru inginerizarea celulelor T care sunt mai bine pregătite să-și mențină funcția în mediul dificil al tumorilor solide”, a adăugat profesorul Nicholas R.J. Gascoigne.
Deși rezultatele studiului sunt promițătoare, cercetătorii au subliniat că descoperirile legate de CAR-T rămân într-o etapă preclinică. Celulele canceroase colorectal utilizate în modelul CAR-T au fost inginerizate pentru a purta CD19, ținta recunoscută de celulele CAR-T, iar studii suplimentare sunt necesare pentru a evalua această abordare clinic. Echipa va investiga în continuare modul în care DUSP4 este reglat în interiorul tumorilor, va identifica alte molecule prin care controlează funcția celulelor T și va explora modalități de a spori activitatea DUSP4 în celulele T inginerizate. În cele din urmă, speră ca această cercetare să contribuie la noi abordări pentru îmbunătățirea imunoterapiilor bazate pe celule T pentru cancerul colorectal și alte tumori solide.
