Reciclarea celulară defectuoasă ar putea lega hipertensiunea arterială pulmonară de deteriorarea cerebrală
Cum poate o boală care afectează vasele de sânge din plămâni să perturbe circuitele cerebrale implicate în memorie și gândire? Cercetătorii analizează o legătură neașteptată între bolile vasculare pulmonare și declinul neurologic.
Un comentariu recent publicat în The Journal of Clinical Investigation a explorat mecanismele propuse care leagă hipertensiunea arterială pulmonară (PAH) de neurodegenerarea cerebelului, concentrându-se pe disfuncția lizozomală, acumularea de oxisteroli și activarea microglială.
Bolile cardiovasculare și metabolice sunt asociate cu un risc crescut de deteriorare cognitivă, iar unele dintre mecanismele subiacente ar putea contribui și la neurodegenerare. Inflamația sistemică poate fi un factor de legătură; totuși, mecanismele implicate rămân slab înțelese. Microglia, celulele imune specializate din sistemul nervos central, ajută la susținerea neuronilor prin monitorizarea mediului înconjurător și menținerea sinapselor și a țesutului cerebral. Răspunsurile inflamatorii dereglate pot duce la neuroinflamație și leziuni neuronale. Funcția lizozomală afectată și metabolismul lipidic anormal ar putea contribui la complicațiile neurologice asociate cu tulburările vasculare sistemice.
Hipertensiunea arterială pulmonară (PAH) este o afecțiune inflamatorie sistemică gravă, în care arterele pulmonare mici devin înguste și rigide. Inflamația și metabolismul lipidic lizozomal afectat în celulele endoteliale ale arterelor pulmonare ar putea contribui la această afecțiune. Recent, Okawa, Shi și colaboratorii au găsit o asociere între PAH și degenerarea unei rețele neuronale care leagă cerebelul stâng de gyrus frontal superior stâng.
Datele obținute prin imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) din UK Biobank au arătat că persoanele cu PAH au avut un volum mai redus al substanței albe cerebeloase, gyri frontali mai subțiri și o conectivitate cerebelo-frontală mai slabă comparativ cu grupul de control. Aceste descoperiri au fost confirmate ulterior într-o cohortă mai mică de pacienți diagnosticați riguros. Anomaliile neurologice sunt conforme cu dificultățile asociate cu conectivitatea afectată între cerebel și cortexul frontal, inclusiv viteză de procesare redusă, memorie de lucru afectată, funcție executivă deteriorată, raționament abstract diminuat și capacitate redusă de rezolvare a problemelor.
Anomalii neurologice comparabile nu au fost observate la pacienții cu afecțiuni cardiopulmonare asociate, sugerând că perfuzia cerebrală sau oxigenarea redusă singure nu pot explica complet constatările asociate cu PAH.
PAH este cauzată de îngustarea și rigidizarea arterelor pulmonare. Cercetările realizate de Okawa, Shi și colaboratorii sugerează că, pe lângă disfuncția cardiopulmonară, PAH este asociată cu neurodegenerarea cerebeloasă. Un mecanism propus implică disfuncția lizozomală comună în celulele endoteliale ale arterelor pulmonare și în microglia. Lizozomii sunt organite celulare care degradează și reciclează proteine și lipide. Funcția corectă a lizozomilor depinde de menținerea unui mediu intern acid.
În PAH, acidificarea lizozomală afectată poate prinde lipidele și promova oxidarea acestora, crescând generarea de oxisteroli în celulele endoteliale ale arterelor pulmonare. Aceste modificări contribuie la inflamație și disfuncție endotelială, crescând rezistența vasculară pulmonară. Perturbări similare pot apărea în creier, contribuind potențial la neurodegenerare.
Oxisterolii sunt derivate oxidate ale colesterolului implicate în procesele inflamatorii și cardiovasculare. Acumularea lor poate stimula activarea microglială și răspunsurile inflamatorii. Microglia activată ajută la protejarea și curățarea țesutului neuronal deteriorat. Microglia pot adopta diferite stări funcționale, inclusiv cele implicate în repararea țesuturilor, dar inflamația dereglată persistentă poate promova leziuni și disfuncții neuronale.
Comentariul subliniază, de asemenea, că inflamația sistemică poate afecta activitatea microglială. Relația precisă dintre mediatorii inflamatori circulanți, oxisteroli și neurodegenerare rămâne neclară.
Nuclear receptor coactivator 7 (NCOA7) este o proteină implicată în menținerea funcției lizozomale și se leagă de ATPaza vacuolară (V-ATPase), o pompă de protoni care ajută la menținerea mediului acid necesar pentru activitatea lizozomală. Dovezile anterioare leagă o variantă genetică asociată cu reducerea expresiei NCOA7 de PAH mai severă. Într-o investigație mai recentă, o variantă asociată cu creșterea expresiei NCOA7 a fost legată de niveluri mai scăzute de mediatori inflamatori circulanți și o conectivitate cerebelo-frontală mai bună, sugerând un rol potențial protector.
În modelele de șoareci, deficitul de NCOA7 a agravat disfuncția lizozomală, acumularea de oxisteroli și inflamația. Degenerarea cerebeloasă a fost, de asemenea, mai severă la șoarecii lipsiți de NCOA7. În experimentele care implică celule microgliale umane cultivate, silențierea NCOA7 a afectat funcția lizozomală și fagocitoza, a crescut acumularea intracelulară de oxisteroli și a elevat expresia citokinelor inflamatorii. Aceste observații sugerează că NCOA7 ajută la protejarea celulelor de consecințele inflamatorii ale metabolismului lipidic lizozomal afectat.
Expresia NCOA7 cerebeloasă a fost crescută la oameni și șoareci cu PAH, ridicând posibilitatea unei răspunsuri protective compensatorii. Activitatea redusă a NCOA7 poate acționa ca un „al doilea impact” care agravează severitatea bolii.
Aceste descoperiri sugerează un mecanism biologic comun care leagă boala vasculară pulmonară de disfuncția neurologică. Înțelegerea modului în care anomaliile lizozomale influențează celulele endoteliale și microglia ar putea ajuta la identificarea mecanismelor subiacente neurodegenerării asociate cu PAH.
Protecția lizozomală și strategiile de reducere a acumulării intracelulare de oxisteroli reprezintă direcții potențiale de cercetare terapeutică. Aceste abordări rămân în stadiu investigativ, iar dovezile disponibile nu stabilesc eficacitatea clinică a acestora sau nu dovedesc că mecanismul propus cauzează neurodegenerare la pacienți. Studiile clinice trebuie să determine dacă țintirea disfuncției lizozomale poate preveni complicațiile neurologice în PAH.
Întrebări importante rămân cu privire la susceptibilitatea microglială cerebeloasă la perturbările lizozomale și rolul potențial al oxisterolilor circulanți și al metabolitilor acizilor biliari în activarea acestora. Microglia cerebeloasă poate fi deosebit de receptivă la stimuli inflamatori, ceea ce ar putea explica specificitatea regională a anomaliilor. Cercetătorii trebuie, de asemenea, să stabilească dacă leziunile induse de oxisteroli la bariera sânge-creier cresc expunerea microglială la mediatorii inflamatori circulanți.
Invest
