Un nou tip de scaffold cu zinc reduce activarea microglială în creierul de șoarece
O echipă de cercetare condusă de KAIST a descoperit că o proteină implicată în reglarea genelor poate suprima agregarea dăunătoare a peptidei amyloid-beta, asociată cu boala Alzheimer.
Abordarea a redus, de asemenea, toxicitatea agregatelor de proteine care se formaseră deja. În experimentele efectuate pe un model de șoarece al bolii Alzheimer, tratamentul a diminuat acumularea de proteine în creier și a îmbunătățit memoria de recunoaștere, sugerând o posibilă direcție pentru noi terapii.
KAIST (președinte Choongsik Bae) a anunțat pe 5 noiembrie că echipa de cercetare, condusă de profesorul Mi Hee Lim din Departamentul de Chimie, a identificat o nouă abordare pentru controlul agregării și toxicității amyloid-beta. Studiul a fost realizat în colaborare cu echipa profesorului Seung Jae Lee de la Universitatea Națională Jeonbuk, dr. Chul-Ho Lee și dr. Kyoung-Shim Kim de la Institutul Coreean de Cercetare în Biologie și Biotehnologie (KRIBB), dr. Young-Ho Lee de la Institutul de Științe Fundamentale (KBSI) și dr. Jiyong Park de la Institutul pentru Științe Fundamentale (IBS).
Unul dintre semnele distinctive ale bolii Alzheimer este agregarea anormală și acumularea de amyloid-beta în creier. Agregatele toxice formate în timpul acestui proces pot deteriora celulele nervoase. Echipa a căutat să suprime această agregare dăunătoare și să reducă toxicitatea agregatelor existente.
Echipa a utilizat o proteină cu deget zinc, cunoscută pentru rolul său în reglarea genelor. Ionele de zinc stabilizează structura pliată a proteinei, permițându-i să recunoască ADN sau ARN.
Cercetătorii au observat că suprafața proteinei poate lega, de asemenea, alte biomolecule, inclusiv proteine. Astfel, au testat dacă aceasta poate lega direct o proteină asociată cu boala. Prin simulări pe calculator și experimente, au confirmat că ZF2–4, un segment specific al proteinei cu deget zinc, se leagă direct de regiunile amyloid-beta implicate în agregarea sa.
Această legare a alterat agregarea amyloid-beta. Formarea fibrilelor toxice lungi și încurcate de amyloid-beta a fost suprimată, iar agregatele mai puțin toxice pentru celule s-au format în schimb. Când fibrilele preformate au fost tratate cu ZF2–4, acestea s-au descompus în fragmente scurte și subțiri, iar toxicitatea lor pentru celule a scăzut.
Echipa a dezvoltat, de asemenea, o metodă de livrare a proteinei către creier. Creierul este protejat de bariera hematoencefalică, care restricționează intrarea substanțelor dăunătoare, dar face dificilă și atingerea creierului de către proteinele terapeutice. Cercetătorii au atașat un peptide scurt proteinei pentru a-i facilita traversarea barierei, creând o variantă penetrarea creierului numită ZF2–4–P9.
Când ZF2–4–P9 a fost administrat unui model de șoarece transgenic cu boala Alzheimer, depunerile de amyloid-beta din cortexul cerebral și hipocamp au scăzut cu aproximativ 53% comparativ cu grupul de control. Hipocampul este o regiune a creierului importantă pentru memorie și învățare.
Tratamentul a redus, de asemenea, activarea excesivă a microgliei, celulele imune ale creierului. Microglia protejează creierul, dar atunci când devin excesiv activate, pot contribui la răspunsuri inflamatorii. La șoarecii tratați cu proteina modificată, activarea microglială a scăzut cu aproximativ 29% în cortexul cerebral și cu aproximativ 50% în hipocamp comparativ cu grupul de control.
În teste comportamentale, șoarecii tratați au arătat o îmbunătățire a memoriei de recunoaștere, care este capacitatea de a distinge un obiect familiar de unul nou. Totuși, nu s-au observat îmbunătățiri statistic semnificative în alte teste de memorie și învățare. Deoarece aceste rezultate au fost obținute în experimente pe animale, sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua eficacitatea terapeutică și siguranța pe termen lung înainte ca abordarea să poată fi aplicată la oameni.
Studiul arată că ingineria suprafeței și structurii unei proteine poate ajuta la controlul agregării dăunătoare a proteinelor asociate cu boli. Descoperirile ar putea susține dezvoltarea de terapii pe bază de proteine care vizează amyloid-beta.
Mi Hee Lim a adăugat că acest principiu ar putea ajuta cercetătorii să proiecteze noi terapii pe bază de proteine care vizează boli specifice.
Dr. Seongmin Park, Yunha Hwang și Jimin Kwak au fost co-autoare principale ale studiului. Rezultatele au fost publicate online pe 30 septembrie 2026, în jurnalul internațional Advanced Science.
