Obakulactona naturală prezintă potențial terapeutic în tratamentul artritei reumatoide
Un nou studiu publicat în Engineering arată că obakulactona (OL), un triterpenoid tetraciclic natural izolat din cortexul de Phellodendri, are un efect terapeutic asupra artritei reumatoide (RA) prin promovarea degradării acil-coenzimei A tioesterazei 1 (ACOT1) prin intermediul căii ubiquitin-proteasomale și restabilirea homeostaziei acizilor grași nesaturați.
Cercetarea clarifică mecanismul molecular al OL în intervenția asupra RA și identifică ACOT1 ca o potențială nouă țintă pentru tratamentul RA, oferind noi perspective asupra reprogramării metabolismului acizilor grași ca strategie terapeutică pentru RA.
În cadrul studiului, cercetătorii au stabilit un model de șobolan cu RA indus de adjuvant complet Freund (CFA) și au tratat șobolanii cu OL în doze mici (50 mg·kg⁻¹·d⁻¹), medii (100 mg·kg⁻¹·d⁻¹) și mari (200 mg·kg⁻¹·d⁻¹) timp de 21 de zile. Rezultatele au arătat că OL a redus semnificativ umflarea articulațiilor la șobolanii cu RA, restabilind structura normală a cartilajului și sinovialei și îmbunătățind modificările patologice ale organelor imune, inclusiv timusul și splina.
OL a inhibat, de asemenea, expresia anormal de ridicată a celulelor T CD3⁺ și a macrofagelor CD68⁺ în țesuturile articulare, a schimbat polarizarea macrofagelor de la M1 proinflamator (CD86) la M2 antiinflamator (CD206) dominant și a inhibat diferențierea celulelor T CD4⁺ în celule Th17. În plus, OL a redus în mod dependent de doză nivelurile serice ale citokinelor proinflamatorii, precum IL-1β, IL-6, IL-17 și TNF-α, precum și markerii diagnostici pentru RA, inclusiv RF, CCP-Ab, CRP și MMP-3 în șobolanii cu RA.
Profilarea multiomică, inclusiv metabolomica, imaginile prin spectrometrie de masă MALDI și proteomica, a demonstrat că OL a corectat biosinteza și metabolismul disfuncțional al acizilor grași nesaturați (de exemplu, acidul arahidonic, acidul linoleic și acidul α-linolenic) în șobolanii cu RA. Experimentele in vitro au confirmat că OL a inhibat proliferarea fibroblastelor sinoviale RA (SFs), a promovat apoptoza acestora și a suprins secreția de citokine inflamatorii.
Mecanismul de acțiune a fost validat prin teste de schimb termic celular, termoforeza la microscale și experimente de rezonanță plasmonică de suprafață, care au confirmat că ACOT1 este ținta directă a OL, cu o constantă de disociere (Kd) de (6.18 ± 0.26) μmol·L⁻¹ (analizată prin termoforeză la microscale (MST)) și (6.34 ± 0.38) μmol·L⁻¹ (analizată prin rezonanță plasmonică de suprafață (SPR)). OL a îmbunătățit degradarea proteasomală mediată de ubiquitinare a ACOT1, reducând astfel expresia stearoil-CoA desaturazei-1 (SCD1) și inhibând activarea căilor de semnalizare Janus kinase (JAK)–activatorul de transcripție (STAT) și fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K)–proteina kinaza B (AKT), suprimând în cele din urmă inflamația și fibroza în SFs.
RA este o boală autoimună cronică sistemică cu o prevalență globală de aproximativ 1%, iar tratamentele actuale au o eficiență limitată și efecte adverse severe. Acest studiu oferă dovezi experimentale pentru OL ca un agent terapeutic potențial pentru RA și subliniază importanța țintirii ACOT1 și reglementării metabolismului acizilor grași nesaturați în tratamentele pentru RA, oferind o nouă direcție pentru dezvoltarea de medicamente anti-RA inovatoare.
