O moleculă hibridă inovatoare pentru tratamentul obezității
O echipă condusă de cercetătorul în metabolism, Prof Timo D. Müller, de la Helmholtz Munich, a dezvoltat o nouă abordare pentru tratarea obezității și a diabetului de tip 2: o moleculă hibridă folosește binecunoscuta cale de semnalizare GLP-1/GIP ca „ușă de acces” și livrează un modulator metabolic suplimentar direct în celulele țintă.
Experimentele de laborator pe șoareci au arătat că aceștia au consumat mai puțin, au pierdut mai mult în greutate și au prezentat valori îmbunătățite ale glicemiei, comparativ cu tratamentele de referință. Rezultatele preliminare ale cercetătorilor au fost publicate în revista Nature.
Tratările moderne cu incretine – medicamente care imită semnalele de sațietate și glicemie ale organismului (GLP-1/GIP) – au îmbunătățit semnificativ tratamentul obezității și al diabetului de tip 2. Totuși, o provocare importantă rămâne: medicii doresc să utilizeze și alte „mecanisme metabolice”, cum ar fi medicamente care fac celulele mai receptive la insulină, pentru a facilita mișcarea glucozei din sânge în țesuturi. Cu toate acestea, aceste medicamente suplimentare acționează adesea sistemic, ceea ce crește riscul de efecte secundare.
„Întrebarea noastră de bază a fost: cum putem îmbunătăți activitatea incretinelor fără a crea o a doua sursă activă sistemică de efecte secundare?” afirmă Timo D. Müller, Director al Institutului pentru Diabet și Obezitate (IDO) de la Helmholtz Munich, Profesor la Universitatea Ludwig Maximilian din München (LMU) și cercetător la Centrul German pentru Cercetarea Diabetului (DZD).
Astfel, echipa lui Müller a urmărit ideea unei „etichetări cu încărcătură”: cercetătorii au legat chimic un component activ de incretin bine cunoscut de un al doilea component farmacologic – medicamentul lanifibranor, un agonist pan-PPAR. Partea de incretin se leagă de receptorii GLP-1 sau GIP de pe suprafața celulară, asigurându-se că molecula hibridă este preluată în celulă. În interiorul celulei, componenta secundară se leagă de PPAR-uri – „comutatoare” din nucleul celular care reglează genele implicate în metabolismul grăsimilor și zahărului. Scopul este ca acest efect metabolic suplimentar să apară specific în celulele care exprimă GLP-1R/GIPR, și nu pe întregul corp.
Molecula hibridă combină funcțional cinci ținte medicamentoase într-una: activează doi receptori de pe suprafața celulară (GLP-1R și GIPR) și angajează suplimentar trei „comutatoare” PPAR în interiorul celulei. Müller descrie principiul ca pe un „Cal Troian”: partea de incretin deschide ușa; „încărcătura” acționează doar odată ce se află în celula țintă. „Un avantaj major este cantitatea”, spune Müller. „Deoarece componenta secundară nu este administrată separat și sistemic, ci „călătorește” împreună cu partea de incretin, poate fi utilizată la o doză care este cu mult mai mică.” În acest fel, medicamentul își câștigă eficacitatea fără a amplifica efectele secundare printr-o distribuție largă în organism.
În cazul șoarecilor de laborator cu obezitate indusă de dietă, abordarea a arătat efecte clare: „Animalele au consumat mai puțin și au pierdut mai mult în greutate decât sub un coagonist GLP-1/GIP fără încărcătură”, afirmă Dr Daniela Liskiewicz, lider de grup la IDO și coautore împreună cu Dr Aaron Novikoff. „În comparațiile directe, efectul a fost în unele cazuri chiar mai puternic decât cu un medicament bazat doar pe GLP-1.” Studiul sugerează, așadar, că legătura nu este doar „mai mult din același lucru”, ci mărește vizibil activitatea incretinelor – cel puțin în cazul șoarecilor.
Nu doar greutatea corporală a suferit modificări: în experimente, valorile glicemiei s-au îmbunătățit și au existat indicii de o acțiune mai bună a insulinei în organism. Pe scurt, insulina a fost capabilă să „canalizeze” mai bine glucoza din sânge în țesuturi, iar ficatul a eliberat mai puțină glucoză în fluxul sanguin. De asemenea, cercetătorii raportează că efectele secundare gastrointestinale tipice au fost comparabile în evaluarea lor cu cele ale terapiilor existente cu incretine – și că, în parametrii examinați, nu au găsit indicii ale două probleme temute asociate cu componenta cuplată, și anume retenția de fluide și anemia.
Dincolo de metabolismul glucozei, datele obținute pe șoareci au oferit, de asemenea, indicii ale unor efecte suplimentare, potențial favorabile asupra inimii și ficatului. Este important de menționat că acesta este un studiu preclinic: dacă rezultatele se vor traduce în oameni rămâne deschis – și aceasta deoarece receptorul GIP diferă între șoareci și oameni. „Vedem un principiu cu efecte puternice în modelul animal – acum sarcina este să optimizăm abordarea pentru oameni și să o aducem spre clinică”, afirmă Müller. Pentru această dezvoltare, vor fi necesari parteneri puternici din industrie, adaugă el.
