Cercetări pentru identificarea de metode noi care să imite efectele antidepresive ale ketaminei
Investigatori de la Weill Cornell Medicine au „reverse engineered” efectele antidepresive ale ketaminei pentru a identifica strategii noi în tratarea depresiei.
Deși există multe tratamente eficiente pentru depresie, nu toți pacienții răspund la acestea. Aproape o treime dintre pacienți trebuie să încerce mai multe medicamente înainte de a găsi alinare, iar o altă treime suferă de depresie rezistentă la tratament.
Un anestezic numit ketamină poate oferi alinare imediată unor pacienți cu depresie rezistentă la tratament, dar efectele sunt adesea de scurtă durată. Ketamina are și efecte secundare grave pentru unii pacienți, inclusiv modificări ale ritmului cardiac sau ale tensiunii arteriale, senzații de deconectare de la propriile gânduri sau de la sine și riscul de dependență.
„Avem cu adevărat nevoie de noi tratamente”, a declarat Dr. Conor Liston, profesor de psihiatrie și neuroștiințe la Weill Cornell Medicine. „Prin înțelegerea modului în care funcționează ketamina, ne-am propus să găsim noi modalități de a obține efecte antidepresive similare rapid, fără unele dintre aceste efecte secundare.”
Studiile anterioare au arătat că medicamentele care blochează receptorii opioizi din creier interferează cu efectele antidepresive ale ketaminei, ceea ce sugerează că acești receptori joacă un rol în activitatea sa. Astfel, Dr. Liston s-a asociat cu Dr. Joshua Levitz, profesor de biochimie și biofizică la Weill Cornell Medicine, pentru a identifica exact care sunt receptorii cheie.
Într-un studiu publicat pe 23 aprilie 2026 în revista Cell, cercetătorii au arătat că ketamina vizează un subset specific de receptori opioizi pe celule cerebrale specializate numite interneuroni din cortexul prefrontal, o zonă a creierului care joacă un rol central în emoție, atenție și comportament. Interneuroni acționează ca un regulator principal al activității celulare în această regiune a creierului, a explicat Dr. Levitz.
Însă stresul excesiv determină hiperactivitatea acestor celule, suprimând în mod nedrept activitatea generală a celulelor cerebrale din cortexul prefrontal, contribuind la depresie. Ketamina poate inversa acest efect prin stimularea receptorilor opioizi pentru a reduce activitatea interneuronilor.
Ketamina vizează acești receptori opioizi, eliberând inhibiția exercitată de interneuroni și reactivând celulele din cortexul prefrontal pentru o perioadă foarte scurtă de timp, poate doar 15 sau 20 de minute. Aceasta pare să fie suficientă pentru a iniția întregul program de reactivare corticală.”
Equipa a arătat, de asemenea, că poate recrea efectele antidepresive ale ketaminei la șoareci prin combinarea unor doze mici de trei medicamente care vizează aceeași cale, ceea ce ar putea oferi o alternativă eficientă la ketamină cu mai puține efecte secundare.
„Această strategie sinergică ar putea produce efecte antidepresive rapide la doze mult mai mici din fiecare compus”, a adăugat Dr. Liston. „Prin evitarea dozelor mai mari, putem evita efectele secundare.”
Dr. Hermany Munguba, asociat postdoctoral cu Dr. Liston și Dr. Levitz, și Anisul Arefin, doctorand în laboratorul lui Dr. Levitz, au fost coautori principali ai acestui studiu.
Un al doilea studiu, o colaborare între laboratoarele lui Dr. Levitz și Dr. Francis Lee, președinte al psihiatriei și profesor de psihiatrie la Weill Cornell Medicine, a oferit noi perspective asupra efectelor antidepresive pe termen lung ale ketaminei. Publicat pe 1 mai în Science Advances, studiul a confirmat într-un model preclinic că interacția în celulele cerebrale între un receptor numit TrkB și un receptor numit mGluR5 este esențială pentru menținerea efectelor antidepresive ale ketaminei, extinzând studiile anterioare ale echipei.
„Ketamina a fost întotdeauna cunoscută pentru că vizează diferiți receptori, numiți receptori NMDA, din creier”, a declarat Dr. Lee. „Descoperirea că receptorii mGluR5 sunt implicați în efectele antidepresive ale ketaminei este nouă.”
Studiile anterioare au arătat că ketamina și alte antidepresive declanșează eliberarea factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF), o proteină care promovează supraviețuirea, creșterea și funcția celulelor cerebrale. Analizând mai profund mecanismul prin care își exercită efectele, echipa a arătat că BDNF stimulează receptorul TrkB și promovează interacțiunea cu receptorul mGluR5, o interacțiune care întărește legăturile și îmbunătățește comunicarea între celulele cerebrale.
Această interacțiune duce, de asemenea, la eliminarea unor receptori mGluR5 de pe membrana celulară. Aceasta împiedică comunicarea excesivă între celule să declanșeze slăbirea sinapselor prin intermediul receptorilor.
„Medicamentele care stimulează aceste interacțiuni întăresc toate conexiunile cerebrale care au fost slăbite în timpul depresiei, ceea ce ajută la promovarea efectelor antidepresive inițiale și pe termen lung”, a explicat Dr. Levitz. „Întărește conexiunile cerebrale și elimină capacitatea de a slăbi conexiunile cerebrale.”
Anisul Arefin, Dr. Jihye Kim, asistent profesor de psihiatrie la Weill Cornell Medicine, și Dr. Manas Pratim Chakraborty, fost asociat postdoctoral în laboratorul lui Dr. Levitz, au fost coautori principali ai studiului.
Dr. Liston și colegii săi se pregătesc să lanseze un studiu clinic pentru a testa dacă combinarea unor doze mici de medicamente existente, care au fost deja dovedite sigure și eficiente la oameni, poate recrea în pacienți efectele antidepresive observate în studiul din Cell.
„Dacă va fi adevărat, am putea aduce aceste noi terapii pacienților într-un timp accelerat”, a spus Dr. Liston.
Dr. Lee și Dr. Levitz continuă să studieze dacă combinarea dozelor mici de medicamente existente care vizează receptorii mGluR5 cu doze mici de ketamină poate oferi, de asemenea, efecte antidepresive durabile cu mai puține efecte secundare, având ca scop lansarea unui studiu clinic. Această rapidă traducere a descoperirilor lor a fost facilitată de expertiza multidisciplinară a echipelor în psihiatrie clinică, semnalizare moleculară și biochimie, a afirmat Dr. Lee.
În general, eforturile de a înțelege mai bine medicamentele existente vor ajuta la îmbunătățirea utilizării lor și vor ajuta clinicianții să dezvolte combinații de medicamente bazate pe dovezi, în loc să folosească o abordare prin încercare și eroare.
„Aceste două studii împreună reformulează modul în care gândim despre modul în care ketamina funcționează pentru pacienții noștri”, a spus Dr. Lee. „Arată pacienților că facem progrese către terapii inovatoare și îi va ajuta să înțeleagă tratamentele pe care le primesc.”
