NIH oferă un grant de 3,9 milioane de dolari pentru dezvoltarea unui tratament nonopioid al durerii
Institutul Național de Tulburări Neurologice și Accident Vasculare Cerebrale, parte a Institutelor Naționale de Sănătate (NIH), a acordat un grant de 3,9 milioane de dolari unui grup multi-instituțional condus de cercetători de la Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute pentru a dezvolta un tratament non-opioid pentru durere și a-l avansa către un studiu clinic de fază 1.
Proiectul este condus de Steven H. Olson, PhD, director executiv al chimiei medicinale la Sanford Burnham Prebys, în colaborare cu co-investigatorii Ru-Rong Ji, PhD, profesor distins de anesteziologie la Universitatea Duke, și Lauren M. Slosky, PhD, asistent profesor la Universitatea Minnesota.
Acordul a fost realizat în cadrul inițiativei NIH Helping to End Addiction Long-term (HEAL), care finanțează cercetări pentru a dezvolta tratamente sigure și eficiente pentru durere și tulburări legate de consumul de opioide.
Echipa va rafina molecula principală actuală, SBI-810, pentru a identifica un candidat de medicament de generație secundară prin chimie medicinală iterativă, semnalizare receptor și teste de eficacitate, ghidate de date structurale obținute prin microscopie crio-electronică și inteligență artificială. Dacă primele obiective sunt îndeplinite, NIH ar putea acorda un supliment de 4 milioane de dolari pentru a finaliza dezvoltarea preclinic și a desfășura un studiu de fază 1 pentru siguranța la oameni.
„Durerea necontrolată este una dintre cele mai presante nevoi neîndeplinite în medicină, iar epidemia de opioide a făcut căutarea de alternative non-adiictive mai urgentă ca niciodată,” a declarat Olson. „Acest grant ne oferă resursele necesare pentru a transforma o moleculă care a arătat promisiuni remarcabile în studii preclinice într-un medicament care ar putea ajuta milioane de pacienți.”
Un nou mod de a aborda ameliorarea durerii
Aproximativ 80% dintre cei 19 milioane de pacienți care suferă intervenții chirurgicale majore în Statele Unite anual experimentează dureri postoperative semnificative, iar peste 25 de milioane de americani trăiesc cu durere cronică. Tratamentul actual, inclusiv opioidele, este adesea inadecvat și prezintă riscuri serioase de dependență și supradoză. Există o nevoie critică de noi medicamente pentru durere care să fie atât eficiente, cât și non-adiictive.
SBI-810 acționează prin targetarea unui receptor din creier și sistemul nervos numit receptorul neurotensin 1 (NTR1). Spre deosebire de majoritatea medicamentelor care se leagă de locul activ principal al receptorului, SBI-810 se leagă de o zonă ascunsă din interiorul receptorului, acționând ca un modulator alosteric selectiv (BAM). Acest mecanism unic activează selectiv o proteină de semnalizare specifică, β-arrestin-2, blocând în același timp căile proteice G care promovează durerea. Rezultatul este o ameliorare puternică a durerii fără efectele secundare, cum ar fi scăderile periculoase ale tensiunii arteriale și ale temperaturii corpului, care au afectat istoric medicamentele țintind NTR1.
„Neurotensina, molecula naturală care activează NTR1, a demonstrat acum câteva decenii că produce o ameliorare a durerii mai puternică decât morfina,” a afirmat Ji. „Provocarea a fost să valorificăm acea putere fără efectele secundare. Compusii noștri rezolvă această problemă angajând selectiv doar ramura benefică a semnalizării receptorului.”
Știința inovatoare din spatele grantului
Grantul se bazează direct pe două publicații recente importante ale echipei de cercetare. Un studiu din 2025 publicat în Cell a demonstrat că SBI-810 produce efecte analgezice puternice în multiple modele de durere postoperatorie, inflamatorie și neuropatică pe rozătoare, acționând prin mecanisme atât periferice, cât și centrale. Critic, compusul a suprresat semnalizarea durerii în neuronii senzoriali umani, un indicator cheie al potențialului de translație. Studiul a arătat, de asemenea, că SBI-810 a redus efectele secundare induse de opioide, inclusiv constipația și simptomele de sevraj, sugerând că ar putea completa strategiile existente de gestionare a durerii.
Un al doilea studiu din 2025 publicat în Nature a dezvăluit schița moleculară a modului în care această clasă de compuși funcționează. Cercetătorii au arătat că SBI-553 – compusul părinte al SBI-810 – se leagă la interfața intracelulară dintre NTR1 și partenerii săi de semnalizare, redirecționând fizic proteinele pe care receptorul le activează. Această înțelegere structurală a permis proiectarea rațională a unor noi analogi cu profile de semnalizare precis ajustate, deschizând noi paradigme pentru descoperirea medicamentelor GPCR care ar putea fi aplicate pe scară largă în cadrul superfamiliei receptorilor.
GPCR-urile sau receptorii cu proteine G sunt cea mai mare și diversificată familie de receptori de membrană, acționând ca senzori de suprafață celulară pentru semnalele externe precum hormoni, neurotransmițători și lumină. Acești receptori traduc, sau transduc, liganzi extracelulari în răspunsuri intracelulare prin activarea proteinelor G, făcându-i ținte prime pentru dezvoltarea medicamentelor terapeutice.
„Înțelegerea modului în care acești compuși schimbă comportamentul receptorului la nivel molecular este un factor de schimbare a jocului,” a declarat Slosky. „Asta înseamnă că putem proiecta medicamente mai bune cu o precizie mai mare, decât să ne bazăm pe încercări și erori.”
Un parcurs etapizat către clinică
Grantul este conceput pentru a muta compușii promițători eficient de la laborator la studii clinice. În prima etapă de doi ani – finanțată de actualul grant – echipa va folosi proiectarea bazată pe structură și învățarea automată pentru a optimiza compușii principali, concentrându-se pe maximizarea ameliorării durerii, eliminând în același timp un risc rezidual de siguranță cardiacă. Compușii vor fi evaluați în modele de șoareci și șobolani pentru durerea postoperatorie și neuropatică, cu o atenție deosebită asupra sexului ca variabil biologic.
Dacă se ating obiectivele cheie, proiectul va avansa la următoarea etapă, când un candidat clinic selectat va fi supus întregului set de studii necesare pentru o aplicație de Medicament Nou Investigational (IND) către Administrația Alimentelor și Medicamentelor din SUA, urmată de un studiu clinic de fază I pe voluntari sănătoși pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica.
Echipa multidisciplinară reunește expertiză în chimie medicinală, biologia structurală GPCR, neuroștiința durerii și farmacologia translațională. Pe lângă co-investigatorii Olson, Slosky și Ji, echipa include Lawrence S. Barak, PhD, și William C. Wetsel, PhD, de la Universitatea Duke; și Changlu Liu, PhD, și Michael R. Jackson, PhD, de la Sanford Burnham Prebys.
„Aceasta este exact genul de știință colaborativă de echipă pe care inițiativa HEAL a fost concepută să o sprijine,” a
