Grăsimea hepatică influențează controlul glucagonului după mese în diabetul de tip 2 timpuriu
Un nou studiu sugerează că boala hepatică grasă ar putea explica de ce reglarea glucagonului devine anormală devreme în diabetul de tip 2, evidențiind o legătură complexă între ficat și pancreas care ar putea influența cercetările metabolice viitoare.
Un studiu recent publicat în jurnalul Diabetes Care a analizat dacă conținutul de grăsime hepatică este legat de nivelurile de glucagon în repaus și după masă la pacienți cu diabet de tip 2 recent diagnosticat (T2D) și boala hepatică grasă asociată cu disfuncții metabolice (MASLD).
La nivel global, se estimează că peste 800 de milioane de persoane trăiesc cu diabet, iar multe dintre acestea dezvoltă boala hepatică grasă, acum denumită MASLD. Aceasta a fost asociată cu creșterea rezistenței la insulină, inflamația pe termen lung și un risc mai mare de boli cardiovasculare. Un alt hormon cheie asociat cu diabetul este glucagonul, care crește nivelul de glucoză în sânge atunci când acesta scade excesiv. La persoanele cu o reglare normală a glucozei, glucagonul este de obicei suprimat după consumul de nutrienți, dar această reglare poate fi afectată în diabet.
Cercetătorii au propus că grăsimea hepatică ar putea interfera cu semnalizarea normală a glucagonului, însă relația exactă rămâne neclară. Mai multe studii sunt necesare pentru a înțelege aceste schimbări metabolice timpurii.
În cadrul studiului german, 100 de adulți au fost analizați, dintre care 50 au fost recent diagnosticați cu T2D și 50 aveau toleranță normală la glucoză (NGT), fiind potriviți cu grupul T2D în funcție de vârstă, sex și indicele de masă corporală (BMI). După o noapte de post, participanții au efectuat numeroase teste metabolice.
Modificările nivelurilor de glucoză, insulină, glucagon, aminoacizi, acizi grași neesterificați (NEFAs) și C-peptidă au fost înregistrate pe parcursul a trei ore după masă, utilizând testul de toleranță la masă mixtă. Sensibilitatea la insulină a fost determinată prin metodele clamp hiperinsulinemic-euglicemic și diluția cu izotopi stabili, recunoscute ca „standardul de aur” în evaluarea metabolismului glucozei. De asemenea, consumul de energie în repaus și oxidarea substanțelor au fost măsurate prin calorimetrie indirectă.
Cercetătorii au măsurat conținutul de lipide hepatice (HLC), energia hepatică și țesutul adipos visceral prin spectroscopie prin rezonanță magnetică și imagistică prin rezonanță magnetică (IRM). Asociațiile între HLC, concentrațiile de glucagon, rezistența la insulină și nivelurile plasmatice de aminoacizi și acizi grași au fost evaluate prin analize statistice ajustate pentru sex, vârstă și BMI. De asemenea, au fost efectuate analize de mediere pentru a determina dacă aminoacizii sau NEFAs ar putea explica asocierea dintre grăsimea hepatică și glucagon.
Participanții cu T2D recent diagnosticat au prezentat anomalii metabolice în comparație cu cei cu NGT. Conținutul de grăsime hepatică era cu aproximativ 65% mai mare în grupul T2D, iar nivelurile de glucagon în repaus erau cu aproximativ 30% mai mari. Răspunsurile glucagonului precoce după masa mixtă au fost cu aproape 75% mai mari la participanții cu T2D, demonstrând că reglarea anormală a glucagonului apare foarte devreme în dezvoltarea diabetului. Acești participanți au avut, de asemenea, o sensibilitate generală la insulină mai scăzută și o rezistență mai mare la insulină hepatică și adiposă.
Studiul a relevat că MASLD era mai puternic asociată cu niveluri crescute de glucagon în repaus decât diabetul în sine, nivelurile de glucagon în repaus la pacienții cu MASLD fiind cu aproximativ 29% mai mari decât cele ale celor fără MASLD, indiferent de starea diabetică. Cea mai importantă observație a fost răspunsul glucagonului postprandial.
Cercetătorii au descoperit o corelație pozitivă între grăsimea hepatică și nivelurile de glucagon postprandial doar în rândul participanților cu T2D, nu și în rândul celor cu NGT. S-a observat, de asemenea, că persoanele cu T2D și MASLD au avut niveluri de glucagon postprandial cu aproximativ 47% mai mari decât cele fără MASLD. Aceste asociații au rămas semnificative chiar și după ajustarea pentru sensibilitatea la insulină și volumul de grăsime viscerală. Excesul de grăsime hepatică ar putea fi asociat cu anomalii în semnalizarea glucagonului la persoanele cu T2D, independent de grăsimea corporală sau sensibilitatea la insulină. Rezultate similare au fost observate în analizele de sensibilitate atunci când utilizatorii de medicamente pentru scăderea glucozei au fost excluși, sporind încrederea în rezultate.
Cercetătorii au evaluat, de asemenea, legătura dintre răspunsurile anormale ale glucagonului și anumiți aminoacizi, în special alanina, precum și NEFAs. Comparativ cu cei fără MASLD, nivelurile de alanină în repaus erau mai mari la cei cu MASLD, dar nici alanina, nici NEFAs nu au contribuit la relația dintre grăsimea hepatică și nivelurile de glucagon. În plus, aminoacizii totali sau aminoacizii cu lanț ramificat (BCAAs) nu au putut oferi o explicație pentru aceste descoperiri. Aceste rezultate contestă noțiunea că alanina, BCAAs sau NEFAs sunt singurele responsabile pentru nivelurile crescute de glucagon în acest context.
Un alt aspect notabil al acestui studiu a fost absența unei relații observabile între concentrațiile de glucagon și metabolismul energetic general. Cu ajustările statistice corespunzătoare, nu s-a observat nicio relație semnificativă între nivelurile plasmatice de glucagon și oxidarea glucozei, oxidarea lipidelor sau disponibilitatea hepatică a adenosin trifosfat (ATP). Astfel, constatările pot fi consistente cu semnalizarea hepatică alterată a glucagonului, deși studiul nu poate dovedi un mecanism specific de rezistență la glucagon hepatic.
Studiul a arătat că nivelurile de glucagon sunt deja anormal ridicate în stadiile incipiente ale T2D și sunt strâns legate de MASLD. Creșterea acumulării de grăsime hepatică a fost asociată cu un răspuns mai mare al glucagonului după masă în T2D, comparativ cu cei fără diabet, după controlul sensibilității la insulină și a grăsimii abdominale. Nici aminoacizii, nici NEFAs nu au contribuit la această relație, indicând o posibilă perturbare a semnalizării glucagonului în ficat. Deoarece studiul a fost transversal și unele analize ale subgrupurilor de MASLD au fost exploratorii, constatările ar trebui interpretate ca generatoare de ipoteze mai degrabă decât cauzale.
Aceste descoperiri evidențiază relația complexă dintre boala hepatică grasă și diabet și ar putea informa cercetările viitoare asupra terapiei bazate pe glucagon menite să îmbunătățească atât controlul glucozei, cât și sănătatea hepatică.
