Un nou adjuvant mARN crește semnificativ răspunsurile vaccinurilor T-cell la șoareci
Inginerii de la MIT au dezvoltat o nouă metodă de amplificare a răspunsului T-cell la vaccinurile cu mARN, o avansare care ar putea conduce la vaccinuri împotriva cancerului mai puternice și la o protecție mai robustă împotriva bolilor infecțioase.
Majoritatea vaccinurilor generează atât anticorpi, cât și celule T capabile să vizeze antigenul vaccinului prin activarea celulelor prezentatoare de antigen, cum ar fi celulele dendritice. În acest studiu, cercetătorii au sporit răspunsul T-cell cu un nou tip de adjuvant vaccinal, un material care ajută la stimularea sistemului imunitar. Noul adjuvant constă din molecule de mARN care codifică gene ce activează căi de semnalizare imunitară și promovează un răspuns T-cell superîncărcat.
În studii efectuate pe șoareci, acest adjuvant codificat prin mARN a permis sistemului imunitar să eradicheze complet majoritatea tumorilor, fie pe cont propriu, fie livrat împreună cu un antigen tumoral. Adjuvantul a sporit, de asemenea, răspunsul T-cell la vaccinurile împotriva gripei și Covid-19.
„Când aceste mARN-uri adjuvante sunt incluse în vaccinuri, numărul celulelor T țintite de antigen este substanțial crescut. Aceste celule T joacă un rol important în răspunsul imunitar, ajutând la eliminarea celulelor infectate viral sau, în cazul cancerului, la distrugerea celulelor canceroase”, afirmă Daniel Anderson, profesor în cadrul Departamentului de Inginerie Chimică al MIT și membru al Institutului Koch pentru Cercetare Integrativă în Cancer și al Institutului pentru Inginerie Medicală și Știință.
Echipa MIT-MGH a dorit să găsească o modalitate de a face aceste răspunsuri imune mai puternice. O metodă de a realiza acest lucru este livrarea de molecule stimulante imune numite citokine împreună cu un vaccin. Totuși, citokinele pot supraîncărca sistemul imunitar, ducând la posibile efecte secundare severe.
Ca alternativă, cercetătorii au decis să livreze fire de mARN care codifică două gene, IRF8 și NIK, implicate în prezentarea antigenului și care pot activa celulele imune într-o stare mai activă. NIK este o enzimă care activează o cale de semnalizare implicată în imunitate și inflamație, în timp ce IRF8 este un factor de transcripție care ajută la programarea celulelor dendritice, în special a unei subcategorii numite cDC1, care sunt deosebit de eficiente în activarea celulelor T.
„Observăm că celulele dendritice încep să se schimbe spre un fenotip cDC1 mai activ, care este cel mai important fenotip de celule dendritice și poate genera un răspuns T-cell mai puternic”, spune Gupta.
Cercetătorii au împachetat mARN-ul în nanoparticule lipidice similare celor utilizate pentru livrarea vaccinurilor Covid, dar cu o compoziție chimică diferită care promovează livrarea acestora la splină după injecție intravenoasă.
În splină, particulele întâlnesc celule prezentatoare de antigen, inclusiv celule dendritice. În decurs de 24 de ore, aceste celule încep să exprime IRF8 și NIK, iar ambele căi ajută la maturizarea și activarea celulelor dendritice pentru a pregăti un răspuns anti-tumoral.
Într-o perioadă de câteva zile până la o săptămână, populația de celule T se extinde. Aceste celule T, împreună cu alte celule imune, cum ar fi celulele ucigașe naturale (NK), pot apoi să recunoască și să atace tumorile.
„Cele mai multe imunoterapii împotriva cancerului se bazează pe semnale externe pentru a activa celulele imune. Noi adoptăm o abordare diferită – reprogramează celulele imune din interior, țintind mecanismele lor de semnalizare interne, permițând un răspuns anti-tumoral mai potent și mai durabil”, afirmă Das.
Cercetătorii au testat mARN-urile de remodelare imunitară în mai multe modele de cancer la șoareci, inclusiv un cancer agresiv de vezică urinară, carcinom colorectal, melanom și cancer pulmonar metastatic. În aproape toate aceste șoareci, mARN-ul injectat a stimulat un răspuns T-cell puternic care a încetinit semnificativ creșterea tumorii și, în multe cazuri, a eradicat complet tumorile. Acest lucru s-a întâmplat chiar și atunci când șoarecii nu au primit un vaccin împotriva unui antigen specific al cancerului. Când au fost vaccinați, răspunsul a fost și mai puternic.
„Am demonstrat că se poate obține un răspuns anti-cancer cu aceste adjuvante fără a include antigenul, doar prin activarea sistemului imunitar. Totuși, antigenii specifici pentru cancer, combinați cu adjuvantele într-un vaccin, au îmbunătățit suplimentar răspunsurile”, spune Anderson.
Adjuvantul pe bază de mARN a sporit, de asemenea, răspunsul imunitar la medicamentele de imunoterapie numite inhibitori ai punctelor de control. Aceste medicamente, care funcționează prin eliminarea unei opriri pe care celulele tumorale o pun pe celulele T, sunt aprobate de FDA pentru tratarea mai multor tipuri de cancer. Aceste medicamente nu funcționează pentru toți pacienții, dar combinarea acestora cu adjuvantul pe bază de mARN ar putea oferi o modalitate de a le face mai eficiente, afirmă cercetătorii.
„Mediul microambiental al tumorilor solide este adesea ostil pentru celulele T și reprezintă o barieră majoră pentru imunoterapiile eficiente. Descoperim că remodelarea imunității cu aceste adjuvante creează un mediu permisiv pentru celulele T și promovează respingerea tumorilor”, spune Garris.
Cercetătorii au explorat, de asemenea, dacă noul lor adjuvant ar putea spori răspunsul imunitar la vaccinarea împotriva infecțiilor virale. Când au livrat particulele de mARN împreună cu vaccinurile Covid sau împotriva gripei, au descoperit că vaccinul a generat un răspuns T-cell de 10 până la 15 ori mai puternic în rândul șoarecilor.
Echipa de cercetare intenționează acum să testeze această abordare în modele animale suplimentare, în speranța dezvoltării ei pentru utilizare atât în cancer, cât și în boli infecțioase.
„Deși există diferențe între sistemele de șoareci cu care am lucrat și oameni, suntem optimiști că aceste adjuvante vor funcționa și la oameni și ar putea îmbunătăți o gamă variată de vaccinuri”, afirmă Anderson.
