Cercetătorii descoperă mecanisme genetice legate de comportamentele fundamentale ale autismului
O porțiune a genomului uman, până acum neglijată, pare să joace un rol distinct în modelarea comportamentelor sociale și a celor repetitive stereotipe care definesc Tulburarea de Spectru Autist (ASD), fără a afecta abilitățile cognitive sau învățarea, conform unui studiu major publicat în Nature.
O echipă de cercetare condusă de Spitalul pentru Copii Bolnavi (SickKids) a identificat PTCHD1-AS, un gen de ARN non-coding lung situat pe cromozomul X, ca un contributor la o probabilitate crescută de ASD la bărbați. Deosebit de important, delețiile din cadrul PTCHD1-AS influențează interacțiunea socială și comportamentele repetitive, lăsând însă neafectată cogniția.
Deși există aproximativ 100 de gene și variații ale numărului de copii asociate cu ASD, majoritatea codifică proteine și sunt legate de o gamă largă de rezultate dezvoltamentale. Aceste descoperiri ajută la distingerea mecanismelor biologice care stau la baza trăsăturilor comportamentale caracteristice autismului de cele implicate în alte funcții cerebrale.
„PTCHD1-AS ne oferă un nou punct de plecare pentru a studia biologia ASD, clarificând înțelegerea noastră despre cum căile biologice specifice se leagă de trăsăturile cheie ale autismului. Acest lucru este esențial, deoarece nu există noi terapii în studiile clinice concepute pentru a modula principalele caracteristici ale ASD”, afirmă autorul principal, Dr. Stephen Scherer.
Un gen non-coding cu un rol distinct
Aproape unul din 50 de copii și tineri din Canada au ASD. În ciuda diverselor modalități în care aceștia experimentează condiția, modificările în interacțiunea socială și comportamentele repetitive sunt comune pe întreg spectrul.
ARN-urile non-coding lungi (lncRNAs), precum PTCHD1-AS, reglează modul în care alte gene sunt activate sau dezactivate și, până recent, au fost în mare parte neexplorate. Cercetătorii au vizat PTCHD1-AS pentru că se află într-o regiune apropiată de alte gene care codifică proteine, ce au fost asociate cu ASD și handicapul intelectual.
În studierea datelor genomice provenite de la peste 9.300 de indivizi din baze de date globale, au descoperit că zeci de deleții ale PTCHD1-AS legate de cromozomul X erau asociate cu o susceptibilitate crescută la ASD la bărbați (femeile având un cromozom X de rezervă).
Studiile de urmărire folosind modele de șoareci dezvoltate de echipa de cercetare au întărit aceste descoperiri. Șoarecii masculi care nu aveau PTCHD1-AS au arătat modificări doar în comportamentul social și au avut acțiuni repetitive crescute, comportându-se în mod normal în sarcinile de învățare, memorie și atenție.
„Descoperirile noastre sugerează că există o biologie diferită implicată în modelul nostru PTCHD1-AS comparativ cu alte modele de proteine asociate cu ASD”, afirmă Dr. Lisa Bradley.
Cum influențează PTCHD1-AS circuitul cerebral
Ce se întâmpla în creierul acestor șoareci? Echipa a descoperit că perturbarea PTCHD1-AS a afectat „plasticitatea sinaptică”, capacitatea creierului de a se adapta și de a ajusta semnalele ca răspuns la activitate, în interiorul striatumului, unde sunt reglementate comportamentele repetitive.
„Când am examinat expresia genelor și proteinelor din această zonă, am observat modificări în genele și proteinele implicate în reglarea plasticității sinaptice, precum și în mielinizare, procesul care permite semnalelor electrice să călătorească mai repede între neuroni. Aceasta ne oferă un model molecular pe care îl putem folosi pentru studii viitoare asupra efectului biologic al acestui gen non-coding în creier”, adaugă Bradley.
Au trasat aceste modificări la activitatea redusă a proteinei kinaze C într-un circuit cerebral specific care leagă cortexul de striatum, alături de creșteri în două forme de plasticitate sinaptică.
„Printr-o abordare multidisciplinară combinând genetica umană, modelele de șoareci, multi-omics și electrofiziologie, am conectat un gen non-coding la modificări măsurabile în funcția cerebrală”, afirmă co-autorul studiului, Dr. Graham Collingridge.
„Împreună, cercetările noastre ajută la clarificarea modului în care modificările unice în plasticitatea sinaptică se leagă de trăsăturile fundamentale ale autismului.”
În direcția unei înțelegeri mai precise a biologiei ASD
Echipa de cercetare subliniază că, prin legarea unui gen specific și a unei căi biologice de comportamente sociale și repetitive, aceste descoperiri pot fi relevante pentru toate diagnosticele ASD, indiferent de complexitatea clinică. Pașii următori pentru cercetare includ investigarea mai profundă a căilor moleculare, celulare și la nivel de circuit influențate de PTCHD1-AS pentru a identifica posibilele ținte care conduc aceste trăsături fundamentale ale ASD și, astfel, a informa terapiile de precizie viitoare pentru cei care le caută.
Scherer, care este de asemenea profesor în Departamentul de Genetică Moleculară la Facultatea de Medicină Temerty de la Universitatea din Toronto, adaugă: „Dincolo de avansarea semnificativă a înțelegerii noastre despre autism ca o condiție umană, studiul arată cum modificări minore în ADN pot influența comportamentul uman complex.”
„Este uimitor pentru mine cât de mult din dispoziția noastră este „încărcat” genetic, chiar și în trăsăturile care modelează modul în care ne conectăm și interacționăm”, concluzionează el.
