Excesul de proteină EXO1 poate deteriora ADN-ul în cancer și influențează răspunsul la tratament
În contextul cancerului, genele supresoare tumorale sunt adesea considerate „binefăcătoare”. Acestea produc proteine care protejează și repară ADN-ul din celule. Atunci când aceste gene nu mai funcționează corespunzător sau nu sunt suficiente, riscul de cancer crește. Totuși, un exces de bunătate poate fi dăunător: când celulele supraexprimă gena EXO1, adică produc mai multă proteină decât ar trebui, aceasta poate degrada ADN-ul pe care ar trebui să-l repare. Aceasta provoacă daune care pot perturba genomul, o caracteristică specifică cancerului, conform unei echipe de cercetători de la Penn State College of Medicine.
Într-un studiu publicat în Nature Communications, cercetătorii au descoperit că gena EXO1 este supraexprimată în 20% până la 30% din cazurile de cancer mamar și ovarian, precum și în melanom, cancer testicular, cervical și hepatobiliar, care se dezvoltă în ficat, vezica biliară și ductul biliar. Celulele tumorale cu niveluri ridicate de proteină EXO1 prezintă caracteristici similare cu cele ale celulelor cu o mutație BRCA, o modificare genetică cunoscută pentru legătura sa cu cancerele mamare și ovariene ereditare. Acest lucru înseamnă că aceste celule tumorale se comportă ca cele cu mutație BRCA – inclusiv în ceea ce privește răspunsul la chimioterapii și alte medicamente – chiar și în absența unei mutații BRCA, o descoperire care nu a mai fost stabilită anterior.
Deși EXO1 nu prezice riscul de cancer, ar putea servi potențial ca biomarker pentru a ajuta la prezicerea pacienților care sunt mai predispuși să răspundă la anumite tratamente chimioterapice, conducând la terapii mai personalizate. Aceleași medicamente rezervate pentru tratarea tumorilor cu mutații BRCA, care au efecte secundare mai reduse, ar putea fi utilizate pentru a trata tumorile cu supraexprimare EXO1, care nu au mutații BRCA. Acest lucru ar extinde aplicabilitatea acelor medicamente.
În cadrul acestui studiu, echipa de cercetare a analizat The Cancer Genome Atlas, un program genomic de cancer al National Cancer Institute, pentru a identifica modificările EXO1 în mostrele tumorale. Au constatat că EXO1 era supraprodus în mai multe tumori, inclusiv cele din sân, piele, ficat și col uterin, ceea ce se aliniază cu studiile anterioare din domeniu. În mod specific, niveluri ridicate de EXO1 au fost asociate cu cancerele mamare de tip basal, un subtip agresiv de cancer mamar.
Echipa de cercetare a realizat studii de laborator cu celule canceroase umane disponibile comercial. Cercetătorii au supraexprimat gena EXO1 în celule pentru a observa cum o abundență excesivă afectează ADN-ul celulelor. De asemenea, au supraexprimat o versiune biochimic dezactivată a genei EXO1, ceea ce înseamnă că proteinele produse erau prezente, dar nu interacționau cu alte celule, pentru a confirma că orice daune ADN observate erau cauzate specific de activitatea proteinei și nu doar de prezența acesteia.
În celulele normale, proteina EXO1 acționează ca o pereche de foarfeci moleculare, tăind și reparând ADN-ul deteriorat. Atunci când există prea mult EXO1 în celule, cercetătorii au descoperit că începe să taie lucruri care nu ar trebui. Aceștia au observat că EXO1 destabilizează ADN-ul nou sintetizat în două moduri principale – prin extinderea lacunelor de ADN cu un singur șir și degradarea furcilor de replicare inverse. Ambele procese distrug ADN-ul și conduc la pierderea localizată a secvențelor ADN, a explicat Moldovan.
„Indiferent de care cale, supraexprimarea EXO1 duce la generarea și acumularea de leziuni toxice în ADN, cum ar fi rupturile de dublu lanț, ceea ce credem că face tumora mai sensibilă la chimioterapie și crește moartea celulară”, a spus Alexandra Nusawardhana, autor principal al studiului.
În mod normal, genele BRCA produc proteine care protejează aceste structuri genomice; atunci când există o mutație în genele BRCA, celulele nu pot proteja ADN-ul în timpul replicării, ceea ce poate duce în cele din urmă la dezvoltarea cancerului. Cu toate acestea, în acest studiu, niveluri ridicate de proteină EXO1 au ocolit apărarea BRCA, chiar și în celulele în care BRCA funcționează normal și nu există nicio mutație. Cercetătorii au descoperit că EXO1 acționează împreună cu o altă proteină numită MRE11 pentru a extinde lacunele din ADN și a crea rupturi periculoase.
„Din punct de vedere mecanic, această supraexprimare face exact ceea ce face pierderea căii BRCA în celulele tumorale cu mutație BRCA”, a spus Moldovan. Dar, spre deosebire de mutațiile BRCA, supraexprimarea EXO1 nu este moștenită și nu se știe dacă aceasta cauzează cancer, a explicat el.
Din cauza comportamentului similar, cercetătorii au dorit să afle dacă celulele tumorale care supraexprima EXO1 ar răspunde la tratamentele pentru cancer în aceeași manieră ca tumorile cu mutație BRCA. Au testat cum au reacționat tumorile cu supraexprimare EXO1 la olaparib, un medicament existent utilizat pentru tratarea cancerelor cu mutație BRCA prin țintirea sistemului de reparare celulară. Au descoperit că tumorile erau hipersensibile la medicament, răspunzând ca și cancerele cu mutație BRCA. Această descoperire sugerează că tumorile care supraexprimă EXO1, dar nu au o mutație BRCA, ar putea beneficia și de același tip de terapie țintită pentru repararea celulară. Cercetătorii au constatat, de asemenea, că tumorile cu supraexprimare EXO1 au reacționat la cisplatina, un medicament chimioterapic utilizat pe scară largă, sugerând că doze mai mici de cisplatină ar putea obține aceeași micșorare a tumorii cu efecte secundare reduse.
Având în vedere că supraexprimarea EXO1 este mai frecventă în tumori decât mutația BRCA, prezența acesteia în celulele canceroase ar putea fi un biomarker util pentru identificarea opțiunilor de tratament mai personalizate, conform lui Moldovan.
„Nu ar trebui să tratăm cancerele pe baza țesutului din care provin, ci pe baza peisajului mutațiilor genetice prezente în tumori”, a spus Moldovan. „Aceasta ar duce la tratamente de înaltă eficiență. Aceasta este viitorul tratamentului cancerului.”
Echipa de cercetare intenționează să continue această direcție de cercetare cu scopul de a efectua, în cele din urmă, studii clinice cu pacienți canceroși cu tumori care prezintă supraexprimare EXO1.
