AlphaFold 3 dezvăluie interacțiunile moleculare în recunoașterea celulelor T
Cercetătorii de la Translational Genomics Research Institute (TGen), parte a City of Hope, au dezvoltat o nouă abordare utilizând platforma de inteligență artificială AlphaFold3 pentru a prezice dacă un receptor de celule T va recunoaște un antigen specific, bazându-se exclusiv pe secvența sa genetică.
Această avansare ar putea ajuta oamenii de știință să decodeze mai rapid răspunsurile imune la boli infecțioase, tumori și alte amenințări pentru sănătate.
Publicat în Science Advances, studiul demonstrează cum AlphaFold3 poate modela cu acuratețe o interacțiune moleculară complexă formată din trei părți, care se află în centrul răspunsului imunitar adaptativ al organismului. Prin dezvăluirea modului în care aceste molecule se potrivesc, abordarea ar putea ajuta cercetătorii să prezică mai bine care celule imune pot recunoaște și răspunde la patogeni specifici sau ținte canceroase.
Înțelegerea procesului de recunoaștere al sistemului imunitar
Pentru ca sistemul imunitar să combată o amenințare, trei elemente trebuie să colaboreze: o moleculă de expunere numită MHC, o bucată mică din invadator numită peptide și un receptor pe o celulă T numit TCR.
Procesul începe atunci când o moleculă MHC captează un fragment dintr-un virus, bacterie sau celulă tumorală și îl prezintă pentru inspecție. O celulă T verifică apoi acel fragment cu receptorul său. Dacă receptorul se potrivește perfect cu MHC și fragmentul său, celula T știe că a identificat o amenințare și lansează un atac împotriva acesteia.
Cercetătorii numesc această triadă un set de trei molecule care funcționează doar ca o echipă, complexul MHC:peptidă:TCR. Este una dintre principalele modalități prin care sistemul imunitar recunoaște ceea ce trebuie să combată.
Utilizarea AI pentru a rezolva o provocare de lungă durată
Structura unică a fiecărui receptor de celule T permite sistemului imunitar să facă distincția între miliarde de posibile antigene. Deși cercetătorii au determinat experimental structurile unor TCR-uri și antigenii pe care îi recunosc, multe altele sunt cunoscute doar prin secvențele lor genetice.
Până acum, prezicerea dacă un receptor de celulă T va recunoaște un antigen arbitrar a rămas o provocare semnificativă.
„Înainte de aceasta, dacă nu știai nimic despre antigenul țintă și voiai să știi dacă o secvență TCR era specifică pentru acesta sau nu, cel mai bun lucru pe care îl puteai obține era o performanță de tip „aruncare de zaruri” sau o ghicire aleatorie”, a afirmat John Altin. „Acum putem face cu siguranță mai bine decât șansa. Este remarcabil că un model structural general precum AlphaFold 3 funcționează pe o sarcină atât de specializată, iar ne așteptăm să se îmbunătățească de aici înainte.”
Valorificarea puterii AlphaFold3
AlphaFold a revoluționat biologia structurală, permițând cercetătorilor să prezică structuri moleculare tridimensionale din secvențe genetice. Lansat în 2024, AlphaFold3 a fost conceput special pentru a prezice interacțiuni între multiple molecule, făcându-l deosebit de potrivit pentru modelarea complexelor MHC:peptidă:TCR.
Pentru a evalua performanța platformei, echipa TGen a testat inițial AlphaFold3 folosind triade ale căror structuri au fost deja determinate experimental. După confirmarea acurateței, cercetătorii au analizat un grup mai mare de complexe imune pentru a identifica caracteristicile structurale asociate cu recunoașterea și nerecunoașterea antigenilor specifici de către celulele T.
Apoi, cercetătorii au provocat modelul utilizând secvențe genetice de înaltă calitate din complexe imune anterior necaracterizate, inclusiv opt perechi MHC clasa II-antigen derivate din bacteria care provoacă tuberculoza.
Tuberculoza a reprezentat un test deosebit de riguros deoarece patogenul conține numeroase antigene, în timp ce moleculele MHC responsabile pentru prezentarea acestor antigene variază semnificativ între indivizi și populații la nivel mondial. De asemenea, este o boală pentru care sunt extrem de necesare noi vaccinuri și diagnostice.
„Aceste antigene se află în regiuni mari neexplorate sau subexplorate ale acestui spațiu, ceva ce ne interesează foarte mult”, a spus Altin.
Aplicații potențiale în cercetarea bolilor infecțioase și cancerului
Cercetătorii au descoperit că AlphaFold3 a fost capabil să modeleze aceste complexe imune cu o acuratețe suficientă pentru a prezice dacă un receptor de celulă T va recunoaște antigene cunoscute doar prin secvențele lor genetice.
Dacă va fi validată suplimentar, abordarea ar putea accelera cercetarea în domeniul bolilor infecțioase, imunoterapiei cancerului și dezvoltării vaccinurilor prin facilitarea identificării mai eficiente a țintelor imune promițătoare.
Pornind de la o mai bună înțelegere a modului în care celulele imune recunosc amenințările, tehnologia ar putea oferi un nou instrument puternic pentru studierea răspunsurilor imune care protejează organismul de boli.
Cercetătorii lucrează simultan la o a doua provocare legată de triade, a declarat Kamel Lahouel. „Suntem, de asemenea, foarte interesați de pasul particular care vine înainte ca TCR să fie implicat, și anume cum să prezicem afinitatea de legare între peptide și o moleculă MHC clasa II.”
Într-o colaborare între grupurile de cercetare TGen, implicând echipe conduse de Lahouel, Altin și Cristian Tomasetti, cercetătorii își construiesc pe modelarea structurală AlphaFold3 cu rețele neuronale bazate pe grafuri, antrenate cu date despre sute de mii de interacțiuni peptidice din testele PepSeq ale lui Altin, pentru a dezvolta un predictor al afinității de legare MHC clasa II–peptidă.
