Anomaliile cromozomiale pot ajuta celulele canceroase să reziste tratamentului și să se răspândească
Un studiu recent condus de cercetătorii de la NYU Langone Health a descoperit că celulele canceroase pot rezista mai bine tratamentelor atunci când au un număr anormal de cromozomi, care sunt fire de ADN împachetate în structuri ce controlează instrucțiunile genetice urmate de fiecare tip de celulă.
Pe măsură ce o celulă se pregătește să se dividă în două celule ca parte a creșterii, există mecanisme care asigură că fiecare celulă rezultată primește porția corectă de ADN. Totuși, diviziunea celulară anormală, care se observă în cazul creșterii tumorale, duce la erori de copiere ale cromozomilor, schimbând frecvent numărul acestora pe celulă.
Acest nou studiu sugerează că numerele anormale de cromozomi (aneuploidie) în celulele canceroase reprezintă un mecanism necunoscut până acum care le ajută să reziste tratamentului. Cancerele cu mai multe erori cromozomiale sunt cunoscute ca fiind mai agresive, însă mecanismele din spatele acestui fenomen au fost slab înțelese, afirmă autorii studiului.
Publicat online pe 7 mai în Molecular Cell, cercetarea a descoperit că celulele canceroase cu cromozomi în plus sau lipsă au cu 50-60% mai puțin dintr-o proteină numită Poly (ADP-Ribose) Polymerase 1 (PARP1), comparativ cu nivelul normal.
PARP1 declanșează, în mod normal, un tip de moarte celulară atunci când daunele ADN cauzate de speciile reactive de oxigen—molecule foarte reactive care pot deteriora ADN—devin prea severe, într-un proces denumit stres oxidativ. Cu mai puțin PARP1, celulele canceroase cu aneuploidie supraviețuiesc mai bine stresului care ar duce la moartea celulelor normale, același stres generat de tratamentele pentru cancer.
„O mai bună înțelegere a modului în care aneuploidia influențează formarea tumorilor ar putea conduce la dezvoltarea unor noi terapii”, afirmă Teresa Davoli, PhD, profesor asociat în Departamentul de Biochimie și Farmacologie Moleculară la NYU Langone Health. „Constatările noastre sugerează că un număr greșit de cromozomi resetează atât modul în care celulele canceroase cresc, cât și modul în care se răspândesc.”
Pentru studiu, echipa a creat modele de laborator de aneuploidie folosind celule umane din colon, plămâni și ochi. Au introdus erori cromozomiale prin metode standard și apoi au expus aceste celule la specii reactive de oxigen. În toate modelele testate, celulele cu numere anormale de cromozomi au supraviețuit mai bine decât celulele normale, indiferent dacă au câștigat sau pierdut cromozomi.
Echipa a testat inhibitori ai mai multor căi de moarte celulară, dar doar cei care blochează PARP1 au salvat celulele normale de stresul oxidativ. PARP1 este o enzimă care, în mod normal, detectează și ajută la repararea daunelor ADN, însă, atunci când este supraactivată din cauza daunelor severe, ucide celulele defecte pentru a preveni multiplicarea acestora. Cercetătorii au confirmat, în 15 modele celulare, că celulele aneuploidice produc constant aproximativ jumătate din cantitatea de PARP1, dezactivând astfel acest mecanism de autodistrugere și lăsând celulele canceroase să supraviețuiască.
Apoi, echipa a folosit un screening CRISPR la nivelul întregului genom—o metodă care testează sistematic fiecare gen din genom pentru a identifica cei care controlează nivelurile de PARP1. Au descoperit că erorile cromozomiale provoacă stres în lizozomi, centrele de reciclare ale celulei, activând o proteină numită CCAAT/enhancer-binding protein beta (CEBPB), care reduce producția de PARP1.
În experimentele pe șoareci, scăderea nivelului de PARP1 a ajutat celulele canceroase să se răspândească în organe îndepărtate, în timp ce creșterea nivelului de PARP1 a redus această capacitate. Datele din tumorile umane au confirmat că cancerele metastatice colorectale aveau un nivel mai scăzut de PARP1 comparativ cu tumorile primare.
„Dorim acum să explorăm dacă restabilirea activității PARP1 sau țintirea acestei căi de răspuns la stres ar putea încetini răspândirea cancerului,” afirmă Pan Cheng, PhD, fost student la doctorat în laboratorul lui Davoli. „De asemenea, intenționăm să investigăm dacă pierderea PARP1 determinată de aneuploidie afectează modul în care pacienții răspund la medicamentele existente pentru cancer, inclusiv inhibitorii PARP deja utilizați.”
