Cercetătorii au descoperit un nou posibil factor al bolii Alzheimer, ignorat timp de decenii
Cercetătorii au investit miliarde de dolari în tratamente pentru Alzheimer, axându-se pe peptidele de beta-amiloid, dar un biochimist de la Universitatea din California, Santa Cruz, sugerează că o altă peptidă, considerată inofensivă, ar putea contribui la boală.
Profesorul Jevgenij Raskatov a publicat un comentariu în ChemBioChem, evidențiind cercetările care sugerează că peptidele mai puțin cunoscute, denumite P3, pot forma aglomerări microscopice și structuri filamentare, cunoscute sub numele de fibrile. Există dovezi că P3 ar putea interacționa cu beta-amiloidul (Aβ), influențând cum se acumulează în creier și cât de toxic devine. Aceste descoperiri sugerează că P3 ar putea contribui la deteriorarea celulelor nervoase asociate cu boala Alzheimer.
„Peptida P3 nu este, cel mai probabil, innocentul pe care se credea că este. Mai este încă mult de cercetat. Dar aceasta ar putea răsturna cercetările privind Alzheimer”, a spus Raskatov, a cărui laborator investighează peptidele amiloide pentru a identifica modalități de a preveni efectele lor dăunătoare și de a dezvolta tratamente mai bune pentru Alzheimer. „P3 este o peptidă distinctă de agregare care este, de asemenea, potențial neurotoxică și ar putea contribui la boala Alzheimer.”
Alzheimer este cea mai frecventă boală neurodegenerativă, afectând aproximativ 35 de milioane de oameni la nivel mondial și generând costuri anuale ce depășesc 800 de miliarde de dolari. Numărul persoanelor care trăiesc cu această afecțiune este așteptat să se dubleze până în 2050.
Deși cercetările intensive au fost desfășurate timp de decenii, dezvoltarea unor tratamente eficiente s-a dovedit extrem de dificilă. Peste 400 de studii clinice au investigat potențiale medicamente pentru Alzheimer, majoritatea concentrându-se pe beta-amiloid. Multe dintre aceste eforturi au eșuat, în timp ce altele au produs doar beneficii modeste. Unele tratamente au fost, de asemenea, asociate cu complicații grave, inclusiv hemoragii cerebrale și accidente vasculare cerebrale.
Beta-amiloidul provine dintr-o proteină mult mai mare, încorporată în membranele celulare, numită Proteina Precursor Amiloid (APP). Două enzime, β-secretaza și γ-secretaza, taie această proteină în secvență, eliberând peptide beta-amiloid de diferite lungimi.
Cercetătorii s-au concentrat în special pe două versiuni, Aβ40 și Aβ42, care conțin 40, respectiv 42 de aminoacizi. Aβ42 a atras cea mai mare atenție deoarece este predispus să se aglomereze și să formeze agregate toxice. Drept urmare, a rămas un obiectiv central în dezvoltarea medicamentelor pentru Alzheimer timp de decenii.
Medicamentele existente, inclusiv inhibitorii de colinesterază și antagoniști ai receptorilor NMDA, pot ameliora temporar anumite simptome, dar nu opresc progresia bolii. Recent, tratamentele cu anticorpi, cum ar fi Lecanemab și Donanemab, au fost aprobate pentru a ajuta la eliminarea beta-amiloidului din creier.
Cu toate acestea, Raskatov argumentează că beneficiile obținute până acum rămân limitate, subliniind necesitatea de a investiga alte procese biologice implicate în Alzheimer. „Progresul a fost extrem de lent, iar starea actuală a terapiei pentru Alzheimer lasă mult de dorit”, a spus el. „Avem nevoie de abordări fundamental noi pentru a rezolva problema.”
Peptidele P3 se formează atunci când Proteina Precursor Amiloid este procesată printr-o secvență diferită de tăieri moleculare. În această cale, o enzimă numită α-secretază acționează prima, urmată de γ-secretază.
Raskatov propune denumirea acestei peptide ca „Amiloid α”, sau Aα, pentru a o distinge mai bine de beta-amiloid și pentru a reflecta capacitatea sa de a forma agregate.
De-a lungul anilor, oamenii de știință au presupus în mare parte că P3 nu poate forma depozite amiloide, nu este toxic pentru celule și va rămâne solubil în apă. Conform acestei interpretări, peptida s-ar dizolva pur și simplu, mai degrabă decât să se acumuleze în creier.
Aceste presupuneri nu au fost niciodată verificate adecvat, conform lui Raskatov. Totuși, ele au contribuit la stabilirea viziunii că P3 este puțin probabil să conteze în boala Alzheimer, lăsând-o în mare parte absentă din eforturile de cercetare.
Raskatov, specialist în chimia peptidei, și cercetătorii din laboratorul său au decis să testeze aceste credințe de lungă durată. În ultimii cinci ani, echipa a publicat trei studii majore care demonstrează că P3 poate forma depozite amiloide cel puțin la fel de ușor ca beta-amiloidul. De fapt, experimentele lor au arătat că P3 produce aceste agregate mai rapid.
Cercetătorii au găsit, de asemenea, dovezi că P3 în sine poate fi dăunător neuronilor, deși toxicitatea sa pare a fi mai mică decât cea a beta-amiloidului.
Conform lui Raskatov, un grup de cercetare independent din Regatul Unit a confirmat și extins descoperirile echipei sale. Alte laboratoare încep acum să investigheze cum interacționează P3 cu beta-amiloidul, inclusiv dacă relația lor afectează acumularea și toxicitatea acestor peptide.
Împreună, rezultatele contestă presupunerea de lungă durată că P3 este biologic inofensiv și irelevant pentru Alzheimer. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a stabili dacă și cum contribuie aceasta la boală la pacienți.
De-a lungul ultimelor decenii, beta-amiloidul a dominat explicațiile științifice pentru boala Alzheimer. David Teplow a afirmat că această peptidă a fost considerată mult timp o cauză centrală a afecțiunii. O evaluare independentă a cercetărilor lui Raskatov a condus la concluzia că oamenii de știință încep să reconsidere acest accent restrâns.
„Această reevaluare are consecințe de amploare atât pentru știința fundamentală, cât și pentru cercetarea clinică în cauzele și tratamentele bolii Alzheimer”, a declarat Teplow, membru fondator al comitetului editorial al Journal of Molecular Neuroscience și al American Journal of Neurodegenerative Disease, precum și editor-șef al Progress in Molecular Biology and Translational Science.
Raskatov a întâmpinat, de asemenea, o problemă îngrijorătoare în examinarea modului în care alți cercetători au interpretat descoperirile echipei sale. El a identificat cel puțin patru lucrări publicate în reviste respectate, care au citat cercetarea laboratorului său ca dovadă că P3 era inofensiv și incapabil să formeze depozite amiloide. Cu toate acestea, experimentele echipei sale demonstraseră exact opusul.
„Aceasta este exact opusul a ceea ce am arătat de fapt”, a spus Raskatov. „Rămânem în întuneric cu privire la modul în care această confuzie grandioasă ar fi putut apărea. Clar, mai este mult de muncă.”
Dovezile emergente sugerează că
