Cercetătorii descoperă cum celulele „zombie” contribuie la inflamație pe măsură ce îmbătrânim
Inflamația reprezintă una dintre cele mai importante apărări ale sistemului imunitar. Atunci când organismul detectează o infecție sau o leziune, trimite semnale de alarmă care atrag celulele imune și alte celule pentru a elimina amenințarea și a începe repararea țesutului deteriorat.
Această reacție este esențială, dar trebuie să se oprească odată ce pericolul a trecut. Pe măsură ce îmbătrânim, anumite celule se acumulează și pot menține inflamația activă mult mai mult decât este necesar. Inflamația persistentă a fost asociată cu numeroase boli care devin mai frecvente în viața adultă.
Cercetătorii de la Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, Mayo Clinic și instituții colaboratoare au descoperit acum o legătură necunoscută anterior între mitocondrii, metabolismul celular și această inflamație cronică. Rezultatele lor, publicate în Nature, au arătat, de asemenea, că intervenția asupra uneia dintre etape a redus inflamația și a susținut un proces de îmbătrânire mai sănătos la șoareci.
Cum se acumulează celulele „zombie” odată cu vârsta
Numeroase celule din organism sunt capabile să se dividă, permițându-ne să creștem și ajutând țesuturile să se repare după leziuni. Însă, pe măsură ce îmbătrânim, un număr tot mai mare de celule intră într-o stare cunoscută sub numele de senescență. Aceste celule senescente, asemănătoare unor „zombie”, nu mai pot să se dividă, însă rămân active.
„Celulele senescente nu sunt complet inactive”, a declarat Peter Adams. „Ele rămân metabolic active și au un program inflamator care le determină să secretă molecule inflamatorii.”
Când celulele senescente activează acest program inflamator, sunt descrise ca având fenotipul secretor asociat senescenței (SASP). SASP a fost legat de inflamația extinsă asociată cu îmbătrânirea, precum și cu o gamă de boli cronice.
echipa de cercetare, condusă de laboratorul lui João Passos, a avut ca scop identificarea proceselor moleculare care stau la baza SASP. Obiectivul lor mai amplu a fost să determine dacă aceste procese ar putea fi întrerupte sau reduse.
„Se dovedește că există o convergență a cel puțin două căi biologice legate de mitocondrii”, a spus Adams. „Una alterează modul în care ADN-ul este stocat pentru a promova zonele legate de SASP, iar cealaltă crește expresia genelor SASP expuse.”
Mitocondriile ajută la activarea genelor inflamatorii
Deși celulele senescente nu se mai divid, ele continuă să folosească energie și să efectueze activitate metabolică. Cercetătorii au constatat că mitocondriile lor, structurile responsabile pentru o mare parte din producția de energie a unei celule, se comportă diferit față de cele din celulele sănătoase.
Mai precis, mitocondriile din celulele senescente produc cantități mai mari de acetil-CoA, o moleculă importantă implicată în metabolism.
Acetil-CoA interacționează, de asemenea, cu histonele, proteinele care au rolul de a împacheta ADN-ul. Prin modificarea acestor histone, acetil-CoA poate să relaxeze modul în care ADN-ul este ambalat. Aceasta nu schimbă codul genetic în sine, ci face anumite gene mai accesibile, inclusiv genele implicate în răspunsul inflamator SASP.
Totuși, această schimbare metabolică singură nu a fost suficientă pentru a explica de ce celulele senescente eliberează continuu molecule inflamatorii.
Două semnale mitocondriale lucrează împreună
Un al doilea proces a fost, de asemenea, necesar. Mitocondriile deteriorate pot să scurgă ADN și ARN în părți ale celulei unde aceste molecule nu ar trebui să fie prezente. Sistemul imunitar interpretează acest material genetic plasat greșit ca un semnal de pericol, declanșând o reacție inflamatorie.
Aceste semnale imune activează factori de transcripție care ajută la activarea genelor. Acești factori pot apoi să vizeze genele SASP care au fost deja făcute mai accesibile de acetil-CoA crescut.
În alte cuvinte, cercetătorii au descoperit că două procese mitocondriale separate se intersectează. Unul expune genele inflamatorii, în timp ce celălalt oferă semnalul imunitar necesar pentru a le activa.
„După ce am observat cum aceste două căi independente se intersectează, ne-am dorit să vedem dacă întreruperea uneia ar putea preveni parteneriatul lor în promovarea SASP”, a spus Adams.
Blocarea semnalului metabolic a redus inflamația
Pentru a testa această posibilitate, cercetătorii au folosit un medicament numit CTPI-2. Acest medicament blochează o proteină de transport responsabilă pentru transportul unei componente necesare producerii acetil-CoA.
Când CTPI-2 a fost testat pe șoareci, a redus inflamația în multiple țesuturi. Tratamentul a îmbunătățit, de asemenea, funcția țesutului și sănătatea pe parcursul îmbătrânirii.
Este important de menționat că semnalele imune cauzate de scurgerea ADN-ului și ARN-ului mitocondrial erau încă prezente. Însă, prin slăbirea semnalului metabolic care implică acetil-CoA, cercetătorii au făcut genele SASP mai greu accesibile și au redus efectele lor inflamatorii.
„Chiar dacă semnalizarea imunitară de la mitocondriile care scurg ADN era încă prezentă, perturbarea semnalului metabolic a făcut genele SASP mai puțin accesibile și a produs beneficii funcționale”, a spus Adams. „Folosirea inhibitorilor selectivi precum CTPI-2 pentru a reduce acetil-CoA și, la rândul său, inflamația reprezintă o nouă strategie terapeutică care ar trebui explorată.”
De asemenea, această cercetare arată că țintirea semnalelor metabolice care influențează accesibilitatea ADN-ului ar putea reprezenta o nouă abordare pentru atenuarea inflamației asociate cu vârsta și declinul funcțional.
Rezultatele sugerează că modificarea semnalelor metabolice care controlează accesul la genele inflamatorii ar putea oferi o nouă strategie pentru a aborda inflamația cronică și funcția țesutului în declin pe parcursul îmbătrânirii.
