Cercetătorii descoperă legături între chimia sângelui și sute de boli
O hartă cuprinzătoare a metabolitelor plasmatice, obținută de la aproape 390.000 de participanți, leagă chimia sângelui de riscul de boli, tiparele de comorbiditate și posibilitățile viitoare de diagnostic.
Un studiu recent, publicat ca „articol în curs de publicare” în revista Communications Biology, detaliază dezvoltarea și performanța predictivă a unei hărți noi care leagă caracteristicile metabolice plasmatice derivate din rezonanța magnetică nucleară (NMR) de diverse trăsături de sănătate și rezultate ale bolilor. Studiul a cartografiat în mod specific 251 de trăsături metabolice circulante derivate din NMR, în relație cu sute de trăsături de sănătate și boli, în rândul a aproape 390.000 de indivizi.
Rezultatele studiului au descoperit cu succes zeci de mii de asocieri robuste între profilurile metabolomice ale participanților și trăsăturile de sănătate, bolile prevalente și riscurile de boli viitoare, demonstrând că profilurile metabolitice pot ajuta la identificarea semnăturilor metabolomice comune și a posibilelor căi biologice între condiții aparent nesemnificative. Această nouă hartă metabolomică, denumită „atlas metabolomic plasmatic”, a fost astfel prezentată ca o resursă validată, cu acces deschis, care ar putea sprijini medicina predictivă și personalizată în viitor.
De-a lungul decadelor, domeniul medical s-a confruntat cu provocări semnificative în identificarea biomarkerilor diagnostici timpurii, fiabili, care să permită tratamente foarte personalizate. Deși progresele recente în tehnologiile de secvențiere genomică și transcriptomică de mare capacitate oferă date de bază valoroase, acestea nu captează de la sine starea de sănătate actuală a pacienților sau nu prezic în mod constant rezultatele clinice viitoare.
Metabolomica, studiul intermediarilor moleculelor mici și al produselor finale ale proceselor celulare, oferă o abordare complementară. Cercetările recente au stabilit că profilul metabolitului derivat din sânge al unui individ poate ajuta la cuantificarea stării fiziologice actuale și poate fi utilizat pentru a dezvolta evaluări predictive și personalizate în medicină, facilitând astfel medicina de precizie.
Aceste beneficii sunt atribuite în mare parte răspunsurilor rapide și măsurabile ale metabolitilor la schimbările de mediu și la apariția bolilor, permițându-le să servească drept markeri sensibili pentru evaluarea timpurie a riscurilor. Din păcate, în ciuda acestui potențial clinic, cercetările anterioare s-au concentrat în mare parte pe boli izolate sau seturi înguste de fenotipuri.
Recenziile din domeniu subliniază că, până acum, oamenii de știință nu au avut o platformă unificată la scară largă pentru a evalua modul în care metabolitii cheie se comportă în cadrul unui spectru larg de condiții de sănătate. Rămâne neclar dacă anumite molecule urmăresc constant, contribuie sau sunt potențial legate cauzal de multimorbiditate în cadrul mai multor sisteme de organe, sau cât de bine prezic acești markeri chimici rezultatele de sănătate pe termen scurt versus pe termen lung.
Studiul de față a avut ca scop abordarea acestor limitări persistente ale datelor și facilitarea tranziției comunității medicale către o sănătate proactivă și precisă, prin dezvoltarea unei hărți metabolice cuprinzătoare, capabile să prezică unele diagnostice viitoare, în special în cadrul feronelui de risc definit.
Studiul a analizat datele dintr-o cohortă inițială de descoperire (n = 212.751 de indivizi; vârstă medie = 56,6 ani) și o cohortă independentă de validare (n = 177.013 participanți) înscriși în UK Biobank (total n = 389.764).
Datele studiului au fost obținute prin utilizarea spectroscopiei de rezonanță magnetică nucleară (NMR) de mare capacitate pentru a cuantifica trăsăturile metabolice distincte (n = 251) în probele de plasmă sanguină ale participanților. Aceste trăsături măsurate au inclus 170 de concentrații absolute (de exemplu, lipide, aminoacizi și corpuri ketonice), alături de 81 de rapoarte metabolice calculate (derivate).
Trăsăturile metabolice măsurate au fost testate în raport cu 884 de trăsături legate de sănătate, 722 de boli prevalente (existente) și 1.137 de boli incidente (viitoare). Analizele statistice au inclus regresia logistică și modelele de risc proporțional Cox pentru a evalua asocierile între metaboliti și rezultatele clinice, cu o medie de urmărire de 13,8 ani.
Mai mult, studiul a utilizat randomizarea mendeliană bidirecțională cu două probe (MR) pentru a investiga relațiile cauzale potențiale în asocierile observate. În cele din urmă, studiul a folosit algoritmi de învățare automată LightGBM pentru a dezvolta modele de predicție a bolilor.
Analizele studiului au identificat 67.505 asocieri între metaboliti și trăsături și 41.214 asocieri între metaboliti și boli incidente. În mod notabil, 83,3% din asocierile bolilor prevalente și 74,0% din asocierile bolilor incidente s-au replicat independent în cadrul cohortelor de descoperire inițială și validare independentă, susținând astfel robustețea atlasului metabolitului plasmatic.
Studiul a identificat, de asemenea, câteva molecule ca markeri candidați asociați cu tipare de multimorbiditate. De exemplu, acetilul glicoproteinelor (GlycA) a fost găsit a fi asociat în mod larg cu tulburări mentale și comportamentale, inclusiv tulburări de dispoziție, depresie și tulburări de anxietate.
În mod similar, creatinina a fost identificată ca o caracteristică importantă în modelele de predicție a bolilor, analizele arătând că aceasta a fost o caracteristică principală în 97,8% din modelele de învățare automată pentru bolile prevalente cu performanțe ridicate.
Apoi, cercetătorii au extins atlasul dincolo de cartografierea asocierilor, examinând clusterele de boli, performanța predictivă și semnalele cauzale informate genetic. Analizele predictive au arătat, de asemenea, o putere notabilă pentru profilurile metabolitice specifice participanților. Pentru diabetul de tip 2 prevalente (T2D), modelele de predicție bazate pe metabolite au obținut un area under the curve (AUC) de 0,892, depășind semnificativ predictorii demografici tradiționali (AUC = 0,790). Pentru diabetul de tip 2 incident pe 5 ani, modelele bazate pe metabolite au obținut un AUC de 0,828.
Cu toate acestea, caracteristicile demografice au arătat o performanță predictivă medie mai ridicată în toate rezultatele, în timp ce modelele combinate, care au inclus atât metabolite, cât și variabile demografice, au îmbunătățit în mod constant performanța pentru multe boli. Aceasta sugerează că metabolomica oferă informații biologice complementare, mai degrabă decât să înlocuiască predictorii demografici și clinici stabiliți.
În cele din urmă, analiza genetică MR a identificat 61 de efecte cauzale potențiale ale metabolitilor asupra bolilor. De exemplu, un raport mare de lipide LDL
