Cercetătorii identifică o nouă vulnerabilitate genetică în leucemia mieloidă acută
Un studiu publicat în Nature Cell Biology dezvăluie o nouă vulnerabilitate în leucemia mieloidă acută (AML), care ar putea conduce la dezvoltarea unor terapii inovatoare pentru tratamentul acestui tip de cancer, minimizând în același timp daunele aduse celulelor normale.
Cercetătorii de la Baylor College of Medicine, alături de instituții colaboratoare, au investigat un nou mod prin care medicamentele care neutralizează mutațiile enzimei FLT3 își desfășoară acțiunea.
Mutațiile FLT3 sunt printre cele mai frecvente cauze genetice ale AML. Alte studii au demonstrat că inhibarea FLT3 oprește diviziunea celulelor AML și le distruge prin activarea unui mecanism de autodistrugere numit apoptoză. Dar, la fel ca multe alte terapii împotriva cancerului, rezistența la inhibitori FLT3 și recidiva sunt frecvente. Am explorat posibilitatea ca inhibitorii FLT3 să cauzeze moartea celulelor canceroase printr-un alt mecanism pe care am putea să-l valorificăm pentru a depăși rezistența la terapie,” a declarat Dr. Daisuke Nakada, autor corespunzător, profesor Henry și Emma Meyer în Genetica Moleculară și Umană la Baylor.
Echipa a utilizat o combinație de modele murine, experimente pe linii celulare și probe de AML derivate de la pacienți, crescute în modele animale. Aceștia au descoperit că inhibitorii FLT3 ucid celulele AML prin declanșarea ferroptozei. „Acest mecanism implică peroxidarea lipidică – oxigenul dăunează lipidelor din celule în moduri care determină moartea celulară,” a adăugat Nakada, membru al Centrului de Cancer Dan L Duncan de la Baylor și cercetător CPRIT.
Analizând mai profund mecanismul, Nakada și colegii săi au constatat că proteinele FLT3 mutate din celulele AML activează o proteină numită GPX4, care, la rândul său, împiedică ferroptoza. „GPX4 face parte din familia selenoproteinelor cunoscută pentru implicarea sa în reducerea peroxidării lipidice,” a explicat Nakada. „Inhibitorii FLT3 împiedică producția de selenoproteine, inclusiv GPX4. Astfel, celulele canceroase nu au suficient GPX4 pentru a preveni peroxidarea lipidică și mor.”
Datele din probele de pacienți cu AML au arătat că mostrele de leucemie rezistente la inhibitorul FLT3 gilteritinib exprimă adesea în exces gene implicate în producția de selenoproteine. Acest lucru sugerează că o modalitate prin care celulele leucemice ar putea scăpa de tratament este prin creșterea căii selenoproteinelor.
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că vitamina E din dietă, care atenuează ferroptoza, poate reduce semnificativ eficacitatea gilteritinibului. Acest studiu subliniază ferroptoza ca o vulnerabilitate în AML cu mutații FLT3 și sugerează că un consum ridicat de vitamina E ar putea compromite eficiența inhibitorilor FLT3 prin suprimarea ferroptozei.
