Cercetătorii identifică un mecanism necunoscut care provoacă cașexia în cancer
Cercetătorii de la Helmholtz Munich, Facultatea de Medicină din Heidelberg a Universității Heidelberg, Centrul German pentru Cercetarea Diabetului (DZD) și Universitatea Tehnică din München (TUM) au descoperit un mecanism necunoscut care poate provoca cașexia în cancer, un proces de pierdere în greutate care afectează în principal țesutul muscular și adipos.
Un rol central este jucat de o proteină secretată de tumori, cunoscută sub numele de ADAMTSL4, care activează local calea de semnalizare TGF-β în țesuturile musculare și adipose, declanșând astfel un program catabolic. Aceste descoperiri identifică ADAMTSL4 ca un potențial nou punct de țintire pentru terapiile viitoare împotriva cașexiei în cancer. Rezultatele sunt publicate în revista Cancer Discovery, o publicație a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului.
Mulți pacienți cu cancer pierd o greutate semnificativă pe parcursul bolii, nu doar pentru că mănâncă mai puțin, ci și pentru că tumorile pot declanșa activ procese de pierdere în organism. Aceste procese afectează în principal țesutul muscular și adipos. Cașexia în cancer slăbește pacienții și complică adesea tratamentele, aceștia răspunzând mai puțin bine la terapii și având o calitate a vieții redusă. Deși cașexia contribuie semnificativ la povara bolii, în prezent nu există o terapie farmacologică aprobată.
În cadrul studiului, cercetătorii au observat niveluri crescute de ADAMTSL4 la pacienții cu cancer colorectal și pulmonar care sufereau de cașexie.
„Am dorit să înțelegem mai bine care semnale din tumoră declanșează degradarea țesutului muscular și adipos”, a declarat Dr. Mauricio Berriel Diaz, ultimul autor al studiului și lider al grupului de cercetare, Institutul pentru Diabet și Cancer (IDC), Helmholtz Munich.
Grupul de cercetare s-a concentrat asupra ADAMTSL4, o proteină eliberată de celulele tumorale. În mai multe modele de șoareci cu cașexie, cercetătorii au găsit niveluri crescute de ADAMTSL4 în sânge. Niveluri mai mari de ADAMTSL4 au fost, de asemenea, asociate cu pierderi în greutate mai mari și o cașexie mai pronunțată la pacienții cu cancer colorectal și pulmonar.
Pentru a testa dacă ADAMTSL4 este implicat în dezvoltarea cașexiei, echipa a modificat specific cantitatea acestei proteine în celulele tumorale ale șoarecilor. Atunci când au oprit producția de ADAMTSL4 în celulele tumorale care induc de obicei cașexia, animalele au pierdut semnificativ mai puțină masă musculară și adipos. Pe de altă parte, atunci când cercetătorii au crescut producția de ADAMTSL4 în celulele tumorale care nu provoacă în mod normal cașexie, aceste celule au format tumori care induc cașexie. „Acest lucru ne-a permis să demonstrăm că ADAMTSL4 nu este doar asociat cu cașexia, ci poate activa activ procesul”, a spus Dr. Juliano Machado, primul autor al studiului și postdoc la IDC.
În următorul pas, echipa a investigat cum exercită ADAMTSL4 acest efect. Au descoperit că proteina nu activează direct degradarea țesutului muscular și adipos, ci acționează printr-o cale de semnalizare cunoscută. Pe suprafața celulelor musculare, TGF-β1 – un mesager important pentru remodelarea celulară și tisulară – se află inițial într-o formă inactivă. ADAMTSL4 se leagă de un component al acestui complex latent și, astfel, eliberează TGF-β1 activ. Acesta activează apoi căile de semnalizare care promovează degradarea proteinelor în celulele musculare și îmbunătățesc degradarea grăsimilor în adipocite.
Această descoperire este deosebit de interesantă pentru dezvoltarea terapiei, deoarece blocarea directă a TGF-β este o provocare terapeutică. Calea de semnalizare îndeplinește multe funcții importante în organism; astfel, inhibarea sistemică ar putea fi asociată cu efecte secundare considerabile. ADAMTSL4 ar putea oferi o soluție: proteina este secretată de tumori, nivelurile sale sunt crescute în cașexie și pare să activeze TGF-β local în țesuturile afectate. „În loc să blocăm sistemic TGF-β, am putea încerca în viitor să inhibăm specific un factor tumoral anterior – ADAMTSL4”, a declarat Prof. Stephan Herzig, Director al IDC.
În același timp, Berriel Diaz subliniază că cașexia în cancer nu este un proces uniform: „Nivelurile de ADAMTSL4 nu vor fi probabil la fel de ridicate la toți pacienții; reglementarea apetitului, procesele inflamatorii și alți factori tumorali pot juca, de asemenea, un rol.” Aceste descoperiri sugerează, de asemenea, strategii terapeutice personalizate: în viitor, ar putea fi posibil să se identifice pacienții cu niveluri crescute de ADAMTSL4 pentru care blocarea țintită a acestei căi de semnalizare ar putea fi deosebit de utilă.
„Rezultatele oferă o bază pentru investigarea suplimentară a ADAMTSL4 ca un țintă terapeutică”, a concluzionat Berriel Diaz. „Privind înainte, va fi important să determinăm dacă inhibarea țintită a acestui factor poate încetini pierderea țesutului muscular și adipos în cașexia cancerului.”
Un nou consorțiu, „M1 Munich Medicine Alliance”, este în curs de constituire pentru a reuni cercetarea biomedicală de vârf din München. În cadrul primei runde de finanțare „Inovații pentru Pacienți”, cercetătorii de la Helmholtz Munich, împreună cu parteneri clinici de la Universitatea Tehnică din München (TUM) și Universitatea Ludwig Maximilian din München (LMU), au obținut finanțare substanțială pentru a stabili „M1 Cachexia Center”. Centrul oferă un cadru important pentru dezvoltarea de noi abordări terapeutice împotriva cașexiei în cancer, un demers la care studiul actual va contribui.
