Cercetătorii dezvoltă rapid un nou antibiotic împotriva bacteriilor rezistente
Cercetătorii de la Universitatea McMaster au creat un nou model de inteligență artificială generativă (AI) capabil să accelereze semnificativ descoperirea de medicamente – iar în teste preliminare, acesta a proiectat deja un antibiotic complet nou.
Această descoperire demonstrează cum AI poate îmbunătăți considerabil căutarea lentă și costisitoare de noi medicamente antimicrobiene, în condițiile în care bacteriile și alte microorganisme continuă să evolueze și să devină rezistente la tratamentele existente.
Noul model, denumit SyntheMol-RL, este antrenat să exploreze un vast spațiu chimic de până la 46 de miliarde de compuși posibili – mult mai mult decât ar putea fi testat realist în laborator, unde ecranele la scară mare ajung la aproximativ un milion de molecule. Folosind aproximativ 150.000 de „building blocks” moleculare și un set de 50 de reacții de sinteză chimică, modelul AI este conceput să genereze candidați antibiotic structurali noi.
„În laborator, putem construi compuși chimici folosind un set de fragmente chimice mai mici, care pot fi unite precum blocurile Lego moleculare”, spune Jon Stokes. „SyntheMol-RL configurează aceste fragmente în moduri diferite, mai repede decât ar putea oamenii, pentru a crea compuși chimici noi, mai mari, care ar trebui – pe baza cunoștințelor sale – să fie antibacterieni.”
Stokes, membru al Institutului Michael G. DeGroote pentru Cercetarea Bolilor Infecțioase, spune că, deși AI generativ devine din ce în ce mai eficient în proiectarea de candidați antibiotic noi, proprietățile cheie care determină viabilitatea clinică a unui potențial medicament rămân greu de evaluat fără teste de laborator extinse și costisitoare.
„Nu contează dacă găsești un nou compus chimic care este antibacterian în laborator dacă acesta nu se poate dizolva în organism, dacă este toxic pentru celulele umane sau dacă nu poate fi metabolizat și eliminat după ce și-a îndeplinit funcția”, explică el. „Bleach-ul este antibacterian – la fel și focul. Dar, evident, ele nu îndeplinesc celelalte criterii. Candidații buni pentru medicamente trebuie să îndeplinească mai multe criterii diferite, altfel nu vor deveni niciodată medicamente reale.”
Versiunile anterioare ale SyntheMol au proiectat exclusiv molecule cu activitate antibacteriană, fără a lua în considerare aceste alte proprietăți esențiale. Însă, în ultimii doi ani, echipa lui Stokes – împreună cu colaboratori de la Universitatea Stanford – a rafinat modelul astfel încât acesta să genereze doar compuși antibacterieni care sunt ușor de dezvoltat în laborator și care au o solubilitate probabilă în organism.
„Există mult conflict între compușii antibacterieni și compușii solubili în apă”, spune Gary Liu. „În studiile anterioare, filtrarea compușilor care erau atât antibacterieni, cât și solubili după solicitarea noastră adesea ne lăsa cu mult mai puțini candidați viabili pentru medicamente, așa că am integrat solubilitatea direct în procesul de generare și acum modelul poate proiecta eficient candidați antibiotici cu o promisiune clinică mai mare.”
Într-un nou studiu, publicat pe 23 aprilie și selectat pentru coperta numărului din iunie al revistei Molecular Systems Biology, echipa lui Stokes a testat modelul îmbunătățit. Aceștia i-au cerut să genereze antibiotice solubile în apă care ar putea trata infecții cauzate de Staphylococcus aureus – cunoscut sub numele de „infecții staph” – și au obținut rapid mai multe rezultate promițătoare.
Dintr-un lot de 79 de antibacteriene propuse de model, grupul lui Stokes a ales un compus deosebit de interesant – un compus nou, solubil în apă, care părea probabil să aibă activitate antibiotică împotriva S. aureus.
Noul candidat medicamentos, denumit synthecin, a fost formulat apoi ca o cremă topică în laborator și testat pe o infecție rezistentă la medicamente în modele de șoareci.
„Synthecin a fost extrem de eficient în controlul infecției”, spune Denise Catacutan. „A funcționat foarte bine ca medicament topic și arată, de asemenea, promisiuni timpurii ca fiind ceva care ar putea fi aplicat sau optimizat pentru utilizare sistemică în viitor.”
Deși noul studiu evidențiază promisiunea synthecin, echipa nu a descoperit încă modul în care medicamentul inhibă bacteriile – un pas esențial, spune Stokes, în determinarea profilului său de siguranță și, prin urmare, a probabilității de a ajunge vreodată în clinici. Grupul său se angajează acum activ în aceste studii critice privind „mecanismul de acțiune”.
Indiferent de modul în care decurg aceste studii, grupul consideră descoperirea synthecin ca o validare că modelul lor AI poate genera rapid candidați promițători pentru medicamente, mutând povara descoperirii medicamentelor de la găsirea compușilor viabili la proiectarea și optimizarea acestora.
Această schimbare, susține Stokes, este semnificativă nu doar pentru descoperirea antibioticelor, ci și pentru toate domeniile biochimiei.
„Am folosit modelul nostru pentru a proiecta noi antibiotice, dar este capabil de mult mai mult”, afirmă Stokes. „L-am construit să fie agnostic față de boli, ceea ce înseamnă că ar putea genera la fel de ușor candidați de medicamente noi pentru diabet sau cancer sau alte indicații.”
Echipa lui Stokes continuă să îmbunătățească SyntheMol și anticipează că o versiune și mai robustă va fi disponibilă mai târziu în acest an.
