FairJourney Bio dezvoltă inginerie de anticorpi pentru o abordare terapeutică inovatoare a IL-12
FairJourney Bio („FJBio”), un expert global în descoperirea de anticorpi, a anunțat astăzi publicarea unui studiu revizuit de colegi în mAbs, care descrie o abordare inovatoare cu potențialul de a îmbunătăți fereastra terapeutică a IL-12, o citokină anti-tumorală puternică.
FJBio a realizat o campanie completă de descoperire și inginerie a anticorpilor pentru programul de oncologie susținut de investitori, desfășurând activități în locațiile sale din Porto, Portugalia, și Cambridge, Marea Britanie.
IL-12 este una dintre cele mai puternice citokine anti-tumorale, însă dezvoltarea sa a fost limitată din cauza toxicității sistemice severe asociate cu sistemul imunitar. Strategiile anterioare destinate îmbunătățirii ferestrei sale terapeutice, inclusiv administrarea intratumorală, extinderea duratei de viață și pro-farmaceuticele cleavabile cu proteaze, au avut un succes clinic limitat.
Lucrarea, intitulată „Activarea condiționată a IL-12 printr-o poartă de comutare dependentă de fibronectină-EDB”, raportează generarea unui fragment de legare a antigenului (Fab) cu specificitate duală, proiectat să se lege competitiv de IL-12 și fibronectina-EDB (FN-EDB), un antigen asociat cu matricea tumorală. Această comutare reversibilă este concepută pentru a masca IL-12 până la întâlnirea cu FN-EDB, permițând activarea sa condiționată în microambientul tumorii.
Studiul descrie ceea ce autorii consideră a fi prima demonstrație a unei porți de activare trans-reversibilă pentru livrarea condiționată de citokine în tumori. Datele in vitro demonstrează disponibilitatea și activitatea IL-12 dependentă de FN-EDB, în timp ce modelarea farmacologiei sistemice cantitative (QSP) prezice o fereastră terapeutică substanțial îmbunătățită pentru această abordare.
Formatul inovator combină un braț de comutare cu specificitate duală cu un braț de țintire FN-EDB de afinitate mai mare. Modelarea QSP a fost utilizată pentru a defini parametrii de legare necesari ca acest comutator să funcționeze înainte ca un candidat să existe. Respectând această fereastră de afinitate predefinită, FJBio a introdus legarea IL-12 în legături existente de FN-EDB prin mutageneză direcționată, optimizând apoi ambele specificități printr-o campanie de inginerie combinatorială în două etape.
Afinitățile rezultate au fost apoi ajustate una față de cealaltă, permițând brațului de comutare să se lege competitiv atât de IL-12, cât și de FN-EDB, în timp ce brațul de țintire sprijină localizarea bazată pe aviditate către tumoră și activarea condiționată a IL-12.
Exploatarea activității anti-tumorale puternice a IL-12, limitând în același timp toxicitatea sistemică, a fost o provocare pentru cercetători timp de aproape 30 de ani. Suntem mândri de rolul pe care echipele noastre l-au avut în ingineria acestui format complex de anticorpi, dezvoltând o moleculă de comutare care descoperă IL-12 doar acolo unde este necesară. Această campanie demonstrează capacitatea FJBio de a colabora în cele mai dificile etape ale descoperirii, inginerie către o specificație îngustă, predefinită și livrând o soluție care recunoaște două ținte complet diferite și le menține în echilibru. Suntem extrem de entuziasmați de potențialul pe care acesta îl are în oncologie și în tratamentele viitoare.
