Genele Alzheimer nu explică cine devine Superager
Memoria excepțională în viața târzie poate depinde mai puțin de riscul moștenit pentru Alzheimer și mai mult de factorii biologici și de stil de viață care ajută anumiți adulți în vârstă să rămână cognitivi ascuțiți timp de decenii.
Un nou studiu publicat în jurnalul „Alzheimer’s Research & Therapy” a descoperit că memoria excepțională în cazul SuperAgers, adulți în vârstă care își mențin o memorie neobișnuit de puternică până în anii 80 și 90, nu este explicată pur și simplu printr-un risc genetic moștenit mai scăzut pentru boala Alzheimer (AD).
Vârsta este cel mai puternic predictor al declinului cognitiv, dar mecanismele subiacente rămân neclare. Declinul cognitiv se caracterizează prin pierderea memoriei episodice și modificări în circuitele hipocampale și corticale esențiale pentru memorie.
SuperAgers continuă să aibă o memorie episodică excepțională până în anii 80, performând la niveluri comparabile cu cele ale adulților cu câteva decenii mai tineri, ceea ce ar putea ajuta la clarificarea modului în care funcțiile memoriei sunt păstrate în viața târzie.
Riscul genetic comun pentru AD este evaluat cel mai frecvent folosind statutul APOE și scorurile de risc poligenic (PRS), care surprind efectele cumulative ale mii de variante genetice comune asociate cu această afecțiune.
APOE este cel mai puternic factor de risc genetic comun pentru AD. Varianta ε4 este legată de un risc mai mare și de o apariție mai timpurie a AD, în timp ce varianta ε2 este asociată cu un efect protector. Unele studii mai mari au raportat o frecvență mai scăzută a ε4 și o frecvență mai mare a ε2 în rândul participanților, în mare parte albi, cu performanțe cognitive ridicate.
Alte cercetări arată că printre subiecții cu un nivel comparabil de APOE ε4 sau sarcină amiloidică, cei cu memorie mai bună au fost mai puțin susceptibili să progreseze către deteriorarea cognitivă ușoară (MCI) sau demență. Pe de altă parte, un alt studiu care compara PRS pentru AD nu a arătat diferențe semnificative între SuperAgers și grupurile de control de vârstă similară, deși majoritatea participanților erau de origine europeană.
Astfel, rămâne neclar dacă un risc moștenit mai scăzut pentru AD este un marker al îmbătrânirii cognitive superioare la adulții în vârstă.
Pentru a umple acest gol, studiul actual a utilizat Inițiativa de Cercetare SuperAging. Acești cercetători au căutat să evalueze dacă îmbătrânirea cognitivă excepțională în rândul SuperAgers este atribuită exclusiv unui risc moștenit mai scăzut pentru AD. Aceștia au evaluat, de asemenea, dacă ancestrul genetic a modificat relația dintre riscul genetic moștenit pentru AD și statutul de SuperAger.
Studiul a inclus 142 de SuperAgers și 89 de adulți în vârstă cu performanțe cognitive medii (grupuri de control) recrutați din cinci locații din SUA și Canada. Grupurile erau comparabile în ceea ce privește vârsta și ancestrul, deși femeile constituiau o proporție mai mare a grupului SuperAger. Analizele statistice au fost ajustate pentru vârstă, sex și educație.
Cercetătorii au examinat modelele de APOE, precum și trei PRS care surprind efectele combinate ale mii de variante genetice comune asociate cu riscul de Alzheimer.
Scorurile de risc genetic au fost similare între cele două grupuri. De exemplu, aproximativ 16% dintre SuperAgers purtau una sau mai multe alele ε4, comparativ cu 19% dintre cei din grupul de control. În mod similar, aproximativ 13% dintre SuperAgers și cei din grupul de control purtau cel puțin o alelă ε2 potențial protectoare. Valorile medii ale PRS au fost, de asemenea, comparabile.
În plus, cercetătorii au constatat că rezultatele au rămas neschimbate după ajustarea pentru ancestru genetic, fără dovezi că ancestrul ar fi modificat relația dintre măsurile de risc genetic și statutul de SuperAger.
Au fost efectuate analize exploratorii suplimentare pentru a identifica asociațiile între cele 768 de variante comune celor trei PRS. Rezultatele nu au arătat asociații între nicio variantă și statutul de SuperAger după corectarea pentru testarea multiplă.
Cercetătorii au examinat, de asemenea, variantele genetice rare anterior identificate care ar putea oferi protecție împotriva bolii Alzheimer. Au descoperit că un SuperAger purta varianta rară protectoare PLCG2 P522R, însă nu au existat dovezi că variantele protective examinate erau îmbogățite în rândul SuperAgers.
Deși APOE și aceste scoruri de risc poligenic sunt markeri bine stabiliți care disting persoanele cu boala Alzheimer de adulții cognitivi sănătoși, profilurile de risc genetic nu au reușit să distingă SuperAgers de controalele cognitive normale.
Un risc moștenit mai scăzut pentru AD la nivel de grup este o caracteristică comună a îmbătrânirii cognitive de succes în vârstă înaintată, dar nu este suficient pentru a explica performanța excepțională a memoriei care definește fenomenul SuperAging.
SuperAging nu pare să fie pur și simplu opusul demenței în termeni de risc genetic comun. În schimb, cercetătorii sugerează că mai mulți factori biologici și legați de experiență contribuie la acest fenomen. Aceștia ar putea include o păstrare mai bună a neuronilor, sănătatea vasculară, activitatea fizică și alți factori de stil de viață sau experiențiali care pot ajuta la protejarea împotriva declinului cognitiv legat de îmbătrânire, în ciuda riscurilor genetice comune.
Aceste mecanisme potențiale de reziliență nu sunt surprinse de profilurile genetice convenționale pentru AD. Totuși, studiul a relevat câțiva SuperAgers cu risc genetic crescut pentru AD, făcându-i ținte promițătoare pentru studiul detaliat al acestor mecanisme.
Studiul nu a evaluat patologia bolii Alzheimer folosind biomarkeri precum amiloid sau tau, astfel că nu a putut determina dacă SuperAgers au rămas cognitivi rezilienți în ciuda patologiei subiacente sau au evitat-o complet.
Studiul a utilizat metodologii riguroase pentru a defini SuperAgers și controalele, a modela ancestrul și a optimiza pragurile PRS. Cu toate acestea, a avut unele limitări.
Dimensiunea eșantionului a fost prea mică pentru a detecta efecte genetice mici sau pentru a examina efectele specifice ancestrale în cadrul grupurilor. Deoarece studiul a fost transversal, autorii nu au putut determina modul în care riscul genetic moștenit se corelează cu schimbările în cogniție de-a lungul timpului.
Factorii comportamentali și vasculari nu au fost incluși, deși aceștia ar putea influența fenomenul SuperAger. Autorii au observat, de asemenea, că scorurile de risc poligenic dezvoltate în mare parte din seturi de date de origine europeană ar putea să nu funcționeze la fel de bine în rândul diferitelor grupuri ancestrale.
SuperAging pare a fi determinat de mai mult decât genetică. Rezultatele sugerează
