Încărcătura de splicing a tumorilor prezice răspunsul la tratament în cancerul renal
Cercetătorii de la City of Hope® și TGen (parte a City of Hope) au identificat o corelație semnificativă între „încărcătura de splicing” a unei tumori și răspunsul său clinic la tratamentul pentru carcinomul renal cu celule metastatice (mRCC).
City of Hope este una dintre cele mai mari și avansate organizații de cercetare și tratament oncologic din Statele Unite, iar Centrul Medical Național este clasat printre cele mai bune centre oncologice de către U.S. News & World Report.
Un studiu publicat în Journal for ImmunoTherapy of Cancer arată că pacienții ale căror țesuturi tumorale prezintă o frecvență ridicată de splicing genetic aberant au șanse mai mari să răspundă la terapie comparativ cu cei cu mai puține evenimente de splicing aberant. Aceste constatări sugerează că erorile din peisajul transcriptomic al unei tumori ar putea oferi un cadru predictiv necesar pentru personalizarea tratamentului pacienților cu cancer renal metastatic.
Procesul natural de splicing pregătește mARN-ul matur pentru producția de proteine, dar acesta poate fi eronat în celulele maligne. Evenimentele de splicing aberant erau cunoscute anterior ca fiind implicate în progresia cancerului, dar rolul lor ca instrument predictiv în tratamentul mRCC a fost în mare parte neexplorat.
Rolul splicing-ului aberant în mRCC a fost subexploatat până la acest studiu. Cu cât înțelegem mai precis aceste disfuncții de splicing, cu atât putem informa mai direct strategiile terapeutice care restabilesc funcția pentru pacienții cu mRCC.
Echipa de cercetare a efectuat secvențierea ARN-ului pe specimene tumorale de la 101 pacienți cu mRCC. Prin analiza transcriptomului, s-a dorit umplerea unei lacune critice în diagnosticele actuale.
„Nu există mulți biomarkeri prognostici sau predictivi în domeniul cancerului renal,” a declarat Benjamin Mercier. „Obiectivul nostru a fost să determinăm dacă putem identifica biomarkeri predictivi din transcriptomul acestor tumori.”
Datele au relevat sute de evenimente distincte de splicing care diferențiau „răspunsătorii”, indivizi ale căror tratamente au demonstrat un beneficiu clinic prin reducerea evidentă a tumorii sau boală stabilă timp de cel puțin șase luni, de „non-răspunsători.” În special, 13 evenimente unice de splicing au fost foarte prevalente în rândul celor care au răspuns cu succes la imunoterapii și inhibitori ai tirozin kinazei. Rezultatele sugerează că aceste erori ajută la activarea sistemului imunitar prin crearea de proteine noi sau deformate care marchează celula canceroasă, astfel încât organismul să știe să o atace.
„Și asta este extrem de important atunci când încerci să folosești sau să activezi sistemul imunitar,” explică Pirrotte. „Celulele tumorale pot fi recunoscute doar dacă produc o semnătură care le face diferite de celulele normale.” Tumorile cu o încărcătură mare de splicing au arătat semne de activare robustă a imunității adaptive, sugerând că organismul ar putea fi deja „pregătit” să atace cancerul dacă primește stimulul terapeutic corect.
Pentru clinicieni, aceste descoperiri reprezintă mai mult decât simple date moleculare; ele ar putea oferi în viitor biomarkeri care să ghideze opțiunile de terapie personalizată pentru pacienți.
„Prin înțelegerea modului în care splicing-ul genetic anormal afectează tratamentul, deschidem ușa către terapii inovatoare care pot transforma rezultatul pacienților și redefini ceea ce poate însemna un tratament eficient pentru cancer,” afirmă Sumanta Pal.
Această cercetare completează un corp tot mai mare de dovezi de la Pirrotte și colegii săi, sugerând că evenimentele de splicing ar putea servi ca biomarkeri universali în diverse malignități, inclusiv cancerul ovarian și carcinomul renal celular sarcomatoid. Prin decodificarea haosului transcriptomic al cancerului, cercetătorii se apropie de un viitor în care splicing-ul aberant poate fi utilizat în mod fiabil pentru a ghida următoarea generație de îngrijire oncologică.
