Inteligența artificială explicabilă poate îmbunătăți predicțiile pentru medicamentele împotriva cancerului de sân
Prin combinarea analizei genomice, inteligenței artificiale explicabile și strategiilor de reorientare a medicamentelor, cercetătorii propun o cale pentru identificarea unor opțiuni de tratament mai rapide, mai ieftine și mai bine direcționate pentru subtipurile complexe de cancer de sân.
Un studiu recent publicat în jurnalul npj Genomic Medicine a examinat modul în care analiza genomică bazată pe inteligență artificială (IA) poate susține strategiile de reorientare a medicamentelor pentru tratamentele de precizie în cancerul de sân.
Cancerul de sân rămâne una dintre cele mai comune și letale forme de cancer, cu aproximativ 2,3 milioane de cazuri noi și 670.000 de decese la nivel mondial în 2022. Dezvoltarea de noi medicamente pentru tratamentul cancerului de sân necesită, în general, mai mult de 10 ani și miliarde de dolari, ceea ce îngreunează aducerea rapidă a noilor terapii la pacienți. Tehnologiile IA și genomice ajută la elucidarea modului în care genele, medicamentele și căile metabolice sunt asociate cu cancerul de sân. Acestea asistă cercetătorii în identificarea medicamentelor existente care ar putea fi utilizate în tratamentul subtipurilor mai agresive de cancer de sân, oferind pacienților opțiuni de tratament mai rapide și mai puțin costisitoare. Totuși, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a asigura acuratețea, interpretabilitatea clinică și aplicabilitatea acestor predicții în diverse populații de pacienți.
Cancerul de sân este o boală complexă, caracterizată printr-o mare variabilitate între diferitele tumori din diferiți pacienți și chiar între tumori din același pacient. Principalele subtipuri moleculare ale cancerului de sân sunt luminal A și B, uman receptorul factorului de creștere epidermic 2 (HER2)-îmbogățit și cancerul de sân triplu negativ (TNBC). Progresele în domeniul genomicii permit oamenilor de știință să studieze simultan multiple straturi de informații biologice, inclusiv mutații ale acidului dezoxiribonucleic (ADN), expresia genică, expresia proteică și reglementarea epigenetică.
Inteligența artificială a devenit un instrument puternic pentru gestionarea volumelor mari de date genomice și clinice generate în cercetarea cancerului. Modelele de învățare automată și învățare profundă pot identifica modele în seturi mari de date, permițând cercetătorilor să grupeze tumorile, să prezică modul în care acestea vor răspunde la terapii și să identifice noi ținte pentru dezvoltarea agenților terapeutici.
O altă aplicație a învățării automate în cercetarea cancerului este determinarea dacă variantele genetice sunt patogene. Modelele de învățare automată dezvoltate folosind baze de date genomice mari sunt în curs de dezvoltare pentru a ajuta la clasificarea variantelor de semnificație incertă (VUS) și a lega variantele patogene de opțiuni terapeutice potențiale.
Cercetătorii pot utiliza acum metode de inteligență artificială explicabilă (XAI) precum SHapley Additive exPlanations (SHAP) și Local Interpretable Model-agnostic Explanations (LIME) pentru a înțelege mai bine care variabile genomice afectează cel mai mult predicțiile modelului IA. Cu toate acestea, aceste instrumente post-hoc nu demonstrează mecanismele cauzale, iar rezultatele lor necesită în continuare validare biologică.
Reîntreptarea medicamentelor reprezintă o strategie terapeutică mai rapidă, care implică găsirea unor noi utilizări pentru medicamentele existente. Deoarece medicamentele aprobate au deja profiluri de siguranță bine stabilite, ele pot trece mai rapid în testarea clinică decât compușii complet noi. Această strategie este deosebit de atractivă în cancerul de sân, unde rezistența la tratament rămâne o provocare majoră.
Proprietăți anticancerigene au fost găsite în multe medicamente frecvent prescrise pentru tratarea altor condiții decât cancerul. Metformina, un medicament prescris pentru tratarea diabetului, activează proteina kinază AMP-activată (AMPK) și poate inhiba semnalizarea PI3K/AKT/mTOR în modelele de cancer de sân. Statinele, medicamente prescrise pentru a modifica nivelurile lipidice, inhibă HMG-CoA reductaza și modulează calea mevalonată, care a fost legată de proliferarea și metastaza celulelor canceroase.
Inteligența artificială îmbunătățește reîntreptarea medicamentelor prin integrarea datelor genomice, farmacologice și clinice. Metodele computaționale pot compara modelele de expresie genică ale tumorilor cu semnăturile moleculare induse de medicamente pentru a identifica compuși care pot inversa căile asociate cu cancerul.
Rețelele neuronale grafice și sistemele bazate pe transformatoare IA pot prezice că un medicament existent ar putea viza eficient o anomalie genomică specifică. Este important ca metodele de interpretabilitate să ajute la explicarea mecanismelor biologice din spatele acestor predicții, sporind astfel încrederea în relevanța lor clinică potențială.
Cercetătorii propun un cadru integrat care combină IA, genomică și reîntreptarea medicamentelor într-un proces continuu de oncologie de precizie. În acest model, datele moleculare specifice pacienților sunt analizate folosind sisteme IA avansate care identifică ținte terapeutice potențiale și clasifică medicamentele candidate în funcție de plauzibilitate biologică și relevanță pentru subtip.
Cadru subliniază validarea mecanistică în loc să se bazeze exclusiv pe asociații statistice. În cadrul propus, medicamentele candidate ar trebui să fie supuse analizei căilor, dockingului molecular și validării experimentale înainte de încercările clinice.
Un aspect cheie al cadrului propus este un ciclu de feedback. Datele din cercetarea experimentală și clinică ar fi reintegrate în modelele IA pentru a îmbunătăți predicțiile viitoare și a susține învățarea adaptivă. Rezultatul este un proces iterativ în care modelele IA sunt rafinate folosind noi date biologice și clinice pentru a îmbunătăți predicțiile despre biologia cancerului și răspunsul pacienților la terapie.
În ciuda progreselor promițătoare, mai multe obstacole continuă să limiteze implementarea clinică. Multe baze de date genomice lipsesc de diversitate și sunt puternic părtinitoare față de populațiile de origine europeană, reducând astfel fiabilitatea predicțiilor pentru grupurile subreprezentate. Autorii avertizează că o astfel de părtinire ar putea reduce performanța modelului în populațiile africane, asiatice, latino-americane și alte populații subreprezentate, agravând inechitățile în îngrijirea cancerului de sân.
Validarea reprezintă o altă provocare cheie pentru predicțiile de medicamente generate de IA. Majoritatea acestora nu progresează de la calcul la testare de laborator; prin urmare, testarea experimentală cu culturi celulare, organoizi derivați din pacienți și modele animale va rămâne esențială pentru stabilirea activității biologice și a siguranței farmacologice. Unele medicamente prezise computațional care s-au dovedit a fi foarte „promițătoare”, inclusiv metformina și statinele, nu au tradus constant în beneficii clinice clare în studii randomizate sau clinice.
Studiul a concluzionat că integrarea IA cu analiza genomică oferă o strategie promițătoare pentru accelerarea reîntreptării medicamentelor în cancerul de sân. Combinarea datelor multi-omice cu metode de în
