Intervenția în metabolismul redox CMPK2 pentru a reduce leziunile hepatice post-ischemie
HIRI reprezintă o provocare clinică majoră ce apare atunci când alimentarea cu sânge a ficatului este temporar întreruptă și apoi restabilită, așa cum se întâmplă frecvent în cazul resecției hepatice și transplantului hepatic.
Cercetările actuale indică faptul că leziunea implică stres oxidativ, disfuncție mitocondrială, dezechilibru metabolic și inflamație excesivă. Deși au fost explorate strategii precum reducerea timpului ischemic, precondiționarea ischemică, antioxidanții și protectanții mitocondriali, efectele lor protective rămân limitate. O problemă esențială nerezolvată este modul în care metabolismul lipidic mitocondrial, stresul oxidativ centrat pe mtDNA și semnalizarea inflamatorie interacționează pentru a amplifica leziunea hepatică.
Un studiu publicat pe 31 martie 2026 în Targetome de echipa lui Xiaojiaoyang Li de la Universitatea de Medicină Chineză din Beijing arată că ACT protejează împotriva HIRI prin suprimarea dereglementării redox mitocondriale induse de CMPK2 și prin blocarea ciclului de lipotoxicitate-stres oxidativ-inflamație.
Pentru a defini rolul CMPK2 și mecanismul de protecție al ACT, cercetătorii au combinat modele animale, modele celulare, analize de secvențiere și experimente de biologie moleculară. În experimentele pe șoareci, a fost stabilit un model de ischemie hepatică de 70% urmată de reperfuzie, iar animalele au fost tratate cu diferite doze de ACT, utilizând N-acetilcisteină ca control pozitiv. De asemenea, a fost construit un model de supraexprimare a CMPK2 specific hepatocitelor pentru a verifica dacă CMPK2 este esențial pentru protecția mediată de ACT.
In vitro, hepatocitele AML12 au fost expuse la stres prin hipoxie/reoxigenare pentru a mimica stresul ischemie-reperfuzie, urmat de tratamentul cu ACT, silențierea genelor, stimularea cu proteine recombinante și transfectarea cu mtDNA. Analiza de secvențiere RNA a întregului țesut hepatic și a hepatocitelor izolate a arătat că HIRI a modificat puternic căile legate de sinteza ATP, metabolismul lipidic, transportul electronic mitocondrial, apoptoză și inflamație. ACT a inversat multe dintre aceste modificări transcripționale.
Analizele suplimentare au identificat CMPK2 și MYD88 ca fiind ținte critice comune. Echipa a descoperit că HIRI a crescut expresia acil-CoA tioesterazei 2 (ACOT2), promovând acumularea de acizi grași liberi în mitocondrii. Această suprasarcină lipidică a amplificat producția de ROS și a slăbit metabolismul oxidativ mitocondrial. ACT a redus expresia ACOT2, a scăzut nivelurile de acizi grași liberi, a restabilit genele legate de β-oxidarea acizilor grași, a crescut producția de ATP și a îmbunătățit activitățile complexelor mitocondriale I și IV.
Cercetătorii au examinat apoi leziunea oxidativă legată de mtDNA. HIRI și hipoxie/reoxigenare au crescut expresia CMPK2, sinteza mtDNA, acumularea de mtDNA oxigenat, deschiderea porilor de tranziție mitocondrială și eliberarea mtDNA. mtDNA-ul eliberat a activat calea TLR9-MYD88-NF-κB, care a promovat translocarea nucleară a factorului de reglare a interferonului 1 (IRF1). IRF1 a stimulat în continuare transcripția Cmpk2 și Duox2, creând un ciclu dăunător care a intensificat generarea de ROS și semnalizarea inflamatorie. ACT a perturbat acest ciclu prin inhibarea translocării nucleare a IRF1, reducând transcripția Cmpk2 și Duox2 și limitând scurgerea de mtDNA.
Experimentele de legare, inclusiv DARTS, CETSA, SPR și MST, sugerează că ACT poate interacționa direct cu CMPK2 și poate promova degradarea sa dependentă de mitofagie. În mod important, supraexprimarea specifică hepatocitelor CMPK2 a slăbit efectele protective ale ACT, confirmând CMPK2 ca fiind o țintă terapeutică centrală.
În concluzie, studiul stabilește CMPK2 ca un regulator esențial care leagă metabolismul lipidic mitocondrial, dezechilibrul redox, eliberarea mtDNA și activarea inflamatorie în HIRI. Prin țintirea CMPK2 și a axei TLR9-IRF1-CMPK2/DUOX2-mtDNA, ACT oferă o bază mecanistică pentru dezvoltarea unor noi intervenții menite să reducă leziunile hepatice asociate cu transplantul și intervențiile chirurgicale hepatice majore.
