Medicamentul experimental CS18 prezintă promisiuni în înfruntarea rezistenței la tratamentele oncologice
Cercetătorii de la Baylor College of Medicine au dezvoltat un medicament numit CS18, care interferează cu abilitatea celulelor canceroase de a supraviețui terapiei. Descoperirile, publicate în Science Advances, susțin explorarea posibilității utilizării CS18 în tratamentul cancerului uman în viitor.
„Rezistența terapeutică reprezintă un obstacol major în obținerea unor tratamente oncologice eficiente și durabile”, a declarat autorul corespunzător, Dr. Weei-Chin Lin, profesor de medicină – hematologie și oncologie, precum și de biologie moleculară și celulară la Baylor. „Deși unele terapii sunt eficiente la început, mulți pacienți recidivează în cele din urmă, deoarece celulele canceroase pot activa căi biologice compensatorii și convergente care le permit să depășească efectele toxice ale terapiei, promovând supraviețuirea.”
În studiul actual, scopul cercetătorilor a fost de a dezvolta un medicament care să vizeze un „panou de comutare biologică” – proteina de legare a topoisomerazei IIß (TopBP1) – care controlează mai multe căi oncogene simultan și să determine dacă această strategie ar putea oferi răspunsuri durabile și să depășească rezistența.
„Dintre toate ‘comutatoarele biologice’ de pe TopBP1, comutatorul BRCT7/8 interacționează cu mai mulți reglatori cheie ai creșterii cancerului, inclusiv MIZ1, un supresor al driverului oncogen MYC; p53 mutant, care poate dobândi funcții promotoare de cancer; și PLK1 și CIP2A, proteine care ajută celulele canceroase să supraviețuiească și să se dividă”, a declarat Lin, un membru al Centrului Oncologic Dan L Duncan de la Baylor. „Împreună, aceste roluri diverse poziționează TopBP1-BRCT7/8 ca o țintă promițătoare pentru intervenție.”
Dezvoltarea CS18 a implicat un screening al miilor de compuși chimici utilizând modelare computerizată și teste de laborator pentru a identifica molecule capabile să se lege de comutatorul BRCT7/8 și să blocheze activitățile sale promotoare de cancer. Au descoperit compusul 3B6, pe care l-au modificat ulterior și au testat mai multe variante până când au găsit CS18, cel mai eficient candidat.
„Atunci când CS18 se leagă de BRCT7/8, activitățile promotoare de cancer ale MYC și p53 mutant au scăzut, proteinele implicate în repararea ADN-ului au devenit mai puțin active, iar celulele canceroase aveau o probabilitate mai mare de a muri”, a afirmat Lin. „În plus, CS18 a crescut activitatea genelor care opresc creșterea necontrolată a cancerului. În total, CS18 pare să reducă mai multe dintre apărarea care ajută celulele canceroase să supraviețuiească terapiei.”
Cercetătorii au observat aceste efecte în mai multe tipuri de celule canceroase, inclusiv cancerul mamar triplu negativ, cancerul ovarian, adenocarcinomul pulmonar, carcinomul cu celule scuamoase pulmonare și leucemia mieloidă acută, în timp ce medicamentul a fost mai puțin toxic pentru celulele non-canceroase. Este important ca, combinând CS18 cu medicamente oncologice utilizate în prezent, cum ar fi inhibitorii PARP sau osimertinib, să se realizeze o distrugere mai eficientă a celulelor canceroase decât prin utilizarea fiecărui medicament individual.
„În cazul celulelor canceroase pulmonare care erau deja rezistente la osimertinib, adăugarea CS18 a restabilit sensibilitatea celulelor la osimertinib, crescând moartea celulelor canceroase”, a menționat Lin. „Am observat o reducere semnificativă a creșterii tumorilor în modele animale, fără pierderi majore în greutate sau alte semne de toxicitate.”
Cercetătorii propun ca CS18 să fie un candidat pentru dezvoltare ulterioară ca medicament care ar putea deveni parte a tratamentelor combinate pentru a preveni sau a depăși rezistența la medicamentele oncologice.
