Modificări minore ale unei proteine cardiace generează cardiomiopatii distincte
Cardiomiopatiile reprezintă un grup de boli cardiace rare, de obicei ereditare, care afectează structura țesutului muscular al inimii. Aceasta limitează capacitatea de pompare a inimii, provocând dificultăți de respirație, scăderea capacității fizice și alte simptome tipice ale insuficienței cardiace.
În unele cazuri, proteina RBM20 este mutată; pacienții sunt în prezent tratați la fel ca persoanele cu insuficiență cardiacă. Un tratament mai specific ar putea fi benefic pentru acest grup în viitor. Aceasta este concluzia unui nou studiu, coordonat în principal de cercetători din Würzburg, Heidelberg și Göttingen, iar rezultatele au fost publicate în revista de specialitate „Signal Transduction and Targeted Therapy”.
Studiul a analizat două familii, fiecare prezentând o formă specifică de cardiomiopatie asociată cu o mutație particulară în gena RBM20. Într-o familie, condiția este cardiomiopatia dilatativă (DCM), în care camerele inimii devin sever mărite și inima nu mai poate pompa eficient. În cealaltă familie, apare cardiomiopatia prin non-compacția ventriculului stâng (LVNC), caracterizată printr-un țesut cardiac cu găuri asemănătoare unui burete. Ambele familii sunt sub îngrijirea medicală a lui Benjamin Meder de la Spitalul Universitar din Heidelberg, unde au fost supuse testelor genetice. Analizele au arătat că există o diferență foarte mică între proteinele RBM20 mutate din cele două familii: în familia DCM, la un sit specific al proteinei RBM20, un singur aminoacid a fost înlocuit cu altul – mai exact, un arginin a fost înlocuit cu un triptofan. În a doua familie, același arginin a fost înlocuit cu leucină.
„Ne-am întrebat cum o diferență atât de mică poate duce la prezentări clinice atât de diferite”, a declarat Katrin Streckfuß-Bömeke, de la Universitatea din Würzburg, ultimul autor al publicației.
O echipă din Würzburg a descoperit, folosind mostre de piele și sânge de la familii, că înlocuirea unui singur element de construire a proteinei are consecințe grave asupra homeostaziei calciului. Mineralul vital calciu acționează ca un pacemaker în celulele cardiace, asigurând că mușchiul cardiac se contractă și se relaxează în ritmul corect. Cercetătorii au descoperit că, în condiția caracterizată prin modificări spongioase ale țesutului cardiac, celulele sunt deosebit de sensibile la semnalul de calciu: acestea au un ciclu de calciu extrem de activat și consumă o cantitate extrem de mare de energie. În celulele cardiace DCM, în schimb, există o problemă de stocare: calciul se scurge din rezervoarele interne ca și cum ar fi o pierdere.
Pentru a înțelege procesele descrise, echipa a recreat condiția pacienților în laborator. În cadrul studiului, au fost generate celule stem pluripotente (iPS) din sângele și celulele de piele ale familiilor afectate. Aceste celule sunt „făcătoare de toate” și pot fi transformate în orice tip de celulă – în acest caz, în celule de mușchi cardiac batante. Trei modele au fost utilizate în investigații: celule cardiace individuale, organoizi sferici și mici țesuturi artificiale de mușchi cardiac. Acestea din urmă au fost produse de echipa de inginerie a țesuturilor condusă de Malte Tiburcy de la Spitalul Universitar din Göttingen. Cercetătorii au folosit și instrumentul de editare genetică CRISPR/Cas9. Cu ajutorul acestei tehnici, au reușit să repare defectele genetice din celulele bolnave cu o precizie deosebită. Apoi, au inserat mutația DCM în aceste celule LVNC „vindecate”. Astfel, au descoperit că doar această mică mutație la același sit al proteinei RBM20 este responsabilă pentru prezentările clinice foarte diferite.
În timpul acestor analize, echipa a identificat mai mulți „jucători moleculare” care joacă roluri specifice în cele două condiții cardiace ereditare. „Astfel, am identificat noi ținte moleculare asupra cărora medicamentele ar putea acționa”, a declarat Sabine Rebs, primul autor al studiului și membru al echipei lui Katrin Streckfuß-Bömeke. Cercetătorii pot oferi, de asemenea, indicații inițiale cu privire la posibilii noi compuși activi. Un candidat promițător ar putea fi, de exemplu, medicamentul verapamil, care blochează efectele calciului și este aprobat pentru tratamentul aritmiilor cardiace: în experimentele de laborator pe celule și țesuturi, medicamentul a reușit să îmbunătățească parțial funcția contractilă a celulelor cardiace afectate. Cu toate acestea, sunt necesare multe studii suplimentare înainte ca noile strategii terapeutice să fie gata pentru utilizare la oameni. Deja acum, echipa de cercetare identifică modalități prin care diverse forme de cardiomiopatie ce implică mutația RBM20 pot fi tratate mai individualizat în viitor. Analizele genetice vor ajuta apoi la determinarea celui mai bun tratament personalizat pentru fiecare individ afectat.
În acest studiu, echipa lui Katrin Streckfuß-Bömeke a colaborat strâns cu grupurile conduse de Christoph Maack de la Centrul German pentru Insuficiență Cardiacă din Würzburg și Markus Sauer de la Catedra de Biotehnologie și Biofizică a Universității JMU. De asemenea, au fost implicate grupuri din spitalele universitare din Freiburg, Göttingen, Hamburg-Eppendorf și Heidelberg, precum și din Universitatea Tehnică din Dresda, Universitatea din Gießen și Universitatea Stanford (SUA).
