Patogenii provoacă inflamație prin reprogramarea proceselor metabolice ale celulelor gazdă
Un patogen intestinal transformă mediul din intestin pentru a-și susține colonizarea și a provoca boli, a descoperit o echipă multi-instituțională, inclusiv cercetători de la Vanderbilt Health.
Studiul a arătat că Bacteroides fragilis enterotoxigenic (ETBF), care cauzează diaree și a fost implicat în colită (inflamația colonului) și cancer colorectal, utilizează o toxină pe care o produce pentru a reprograma metabolismul celulelor intestinale și a genera condiții favorabile creșterii sale. Studiul, publicat pe 30 aprilie în revista Cell, sugerează noi strategii terapeutice pentru a perturba creșterea patogenilor precum ETBF.
„Constatările noastre sugerează că microbii asociați bolilor nu doar că răspund la inflamație – ei pot activa inflamația prin remodelarea metabolismului gazdei. Acest lucru deschide noi posibilități pentru intervenție, cum ar fi prin țintirea interacțiunilor metabolice dintre gazdă și microbi pentru a preveni sau a perturba boli precum diareea infecțioasă și cancerul colorectal”, a declarat Wenhan Zhu, doctor în filozofie, profesor asistent de patologie, microbiologie și imunologie și autor principal al studiului.
Zhu a fost interesat de mult timp de modul în care patogenii reușesc să supraviețuiască în mediul competitiv intestinal.
„Intestinul este unul dintre cele mai dens populate medii microbiene din organism, cu o competiție acerbă pentru nutrienți; totuși, anumite microbi pot să se stabilească și să provoace boli”, a explicat el. „Acești microbi concurează în cele din urmă pentru nutrienți și procese precum inflamația și cancerul pot fi modalități prin care ei alterează mediul pentru a avea acces la aceste resurse.”
Deși procentul persoanelor care poartă ETBF variază de la studiu la studiu, acesta poate fi un membru comun al microbiotei intestinale și este considerat un anaerob clasic, un tip de bacterie care necesită condiții de oxigen scăzut (așa cum sunt cele din intestinul gros) pentru a supraviețui. ETBF produce o toxină care interacționează cu celulele gazdă intestinale, provocând inflamație și crescând stresul oxidativ și disponibilitatea oxigenului – condiții care sunt de obicei dăunătoare pentru anaerobi precum ETBF.
Zhu și colegii săi explorează modul în care ETBF navighează și exploatează aceste condiții pentru a obține perspective asupra fiziologiei microbiene și interacțiunilor gazdă-microb.
În studiul actual, cercetătorii au demonstrat într-un model animal că:
- ETBF utilizează toxina sa pentru a reprograma metabolismul celulelor epiteliale intestinale.
- Această schimbare metabolică reduce consumul de oxigen de către celulele gazdelor, sporind disponibilitatea oxigenului în intestin.
- Mediul rezultat susține creșterea ETBF, în ciuda faptului că este considerat tradițional un anaerob.
- Aceste schimbări creează de asemenea condiții care promovează comunități microbiene asociate bolilor legate de cancerul colorectal.
„Una dintre cele mai surprinzătoare descoperiri a fost că o bacterie clasică anaerobă poate beneficia de pe urma unui mediu bogat în oxigen și chiar să ajute la crearea acestuia”, a spus Zhu. „Aceasta contestă viziunea tradițională conform căreia microbii anaerobi pur și simplu nu pot tolera oxigenul.”
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că ETBF remodela peisajul intestinal în moduri neașteptate, de exemplu, prin stimularea proliferării celulelor epiteliale și manipularea căilor de semnalizare imunitară și a biologiei acizilor biliari.
Ei continuă să investigheze modul în care ETBF își modifică mediul pentru a coloniza cu succes și a provoca boli, cât de larg se aplică aceste mecanisme la alți microbi și setări de boli și dacă aceste interacțiuni pot fi țintite terapeutic.
„În cele din urmă, sperăm să identificăm strategii pentru a perturba aceste nișe care promovează bolile înainte de a conduce la patologii pe termen lung”, a adăugat Zhu.
Patru cercetători au contribuit în mod egal la studii și sunt co-autori principali: Luisella Spiga, doctor în filozofie; Ryan Fansler; și Yifan Wu, doctor în filozofie; toți de la Vanderbilt Health; și Alexandra Grote, doctor în filozofie, de la Northwestern University Feinberg School of Medicine. De asemenea, au contribuit semnificativ la studiu Madison Butler de la Vanderbilt Health; Cynthia Sears, doctor în medicină, de la Johns Hopkins University; și co-autor corespunzător Ashlee Earl, doctor în filozofie, de la Broad Institute of MIT and Harvard.
