Patogenul bolii gingivale ar putea provoca Alzheimer prin intermediul căii ferroptotice a microglialelor
Bolile neurodegenerative, precum Alzheimer, care reprezintă principala cauză a demenței, ar putea afecta 152 de milioane de persoane la nivel mondial până în 2050, deși mecanismele de patogeneză rămân insuficient înțelese și tratamentele eficiente sunt rare.
Studiile epidemiologice sugerează că pacienții cu parodontită cronică au un risc semnificativ crescut de a dezvolta Alzheimer, iar Porphyromonas gingivalis (P.g), un patogen periodontal esențial, a fost detectat în creierul pacienților cu Alzheimer, fiind asociat cu o creștere de peste șase ori a riscului de a dezvolta această afecțiune.
Deși infecția cu P.g a demonstrat că induce patologii asemănătoare Alzheimer la șoareci, inclusiv depunerea de amiloid-β, hiperfosforilarea Tau și neuroinflamație, mecanismele moleculare precise prin care contribuie la neuroinflamație rămân neclare. Având în vedere rolul central al microglialelor, celulele imune rezidente ale sistemului nervos central, în promovarea neuroinflamației și asocierea emergentă cu ferroptoza, o formă dependentă de fier de moarte celulară reglată, acest studiu s-a concentrat pe modul în care P.g utilizează axa de reglementare mitocondrială NOX4/PPAR-α/PGC-1α pentru a induce ferroptoza microglialelor, elucidând astfel calea moleculară prin care un patogen oral afectează la distanță creierul.
Prin experimente in vivo și in vitro, acest studiu a descoperit mecanismul prin care P.g induce ferroptoza microglialelor prin intermediul căii NOX4/PPAR-α/PGC-1α, ceea ce duce la neuroinflamație și la deficite cognitive. După opt săptămâni de administrare orală cu P.g, șoarecii sălbatici au prezentat deficite cognitive semnificative, depunere de p-Tau în hipocamp și neuroinflamație, împreună cu o expresie anormală a markerilor de ferroptoza și a genelor asociate mitocondriilor în creier.
Inhibarea NOX4 in vitro a restabilit semnalizarea PPAR-α/PGC-1α, a restabilit funcția mitocondrială și a suprimat ferroptoza și eliberarea citokinelor inflamatorii. Mai mult, șoarecii knockout pentru Nox4 au rezistat declinului cognitiv indus de P.g, leziunilor neuronale și răspunsurilor neuroinflamatorii. Acest studiu a revelat mecanismul molecular complet prin care P.g induce ferroptoza microglialelor prin calea NOX4/PPAR-α/PGC-1α, conducând astfel la neuroinflamație și deficite cognitive, oferind un țel molecular și o bază teoretică pentru reutilizarea medicamentelor care vizează NOX4 pentru a interveni în boala Alzheimer asociată cu parodontita.
În viitor, cercetările pot fi aprofundate în mai multe direcții. În primul rând, stimularea in vitro actuală folosind supernatant de P.g nu poate determina contribuțiile specifice ale factorilor de virulență precum gingipainii, lipopolizaharidul sau veziculele de membrană externă; pentru o rezolvare precisă este necesară utilizarea proteinelor purificate sau a tulpinilor bacteriene knockout. În al doilea rând, P.g ar putea agrava patologia Alzheimer și prin căi indirecte, cum ar fi axa intestin-creier; studiile ulterioare ar trebui să utilizeze modele animale germ-free și evaluări ale funcției barierei intestinale pentru a exclude sau cuantifica contribuția acestor căi indirecte.
În al treilea rând, există o nevoie urgentă de a valida asocierile dinamice dintre activitatea NOX4 din creier, biomarkerii de ferroptoza periferici și declinul cognitiv în cohorte clinice mari, prospective, și de a avansa cercetările privind livrarea țintită a inhibitorilor NOX4 pentru a depăși limitările barierei hematoencefalice, realizând astfel o traducere clinică reală de la intervenția orală la protecția cerebrală.
