Proteinele epigenomului influențează expresia genelor într-un mod complex
Un nou studiu arată că proteinele responsabile pentru controlul expresiei genelor dintr-un genom nu se limitează doar la activarea sau dezactivarea acestora.
Fiecare tip de proteină care interacționează cu o genă produce comportamente diferite, ceea ce are implicații importante pentru terapiile biomedicale și pentru calculul biologic.
Studiul abordează „regulatorii epigenomului”. Genomul fiecărui organism este format din ADN, dar acest ADN este legat de multe proteine diferite, formând structuri foarte compacte. Proteinele asociate cu ADN-ul sunt cunoscute sub numele de epigenom și controlează ce părți ale ADN-ului sunt exprimate.
Celulele sanguine, celulele nervoase și celulele pielii au același ADN, dar îndeplinesc funcții foarte diferite. Aceasta se datorează faptului că diferite părți ale secvenței ADN-ului sunt exprimate în fiecare celulă, iar acest lucru este în mare măsură controlat de proteinele legate de diferitele părți ale ADN-ului din fiecare celulă.
„Știam deja că proteinele din epigenom controlează modul în care ADN-ul este exprimat”, afirmă Albert Keung. „Obiectivul nostru a fost să analizăm o genă unică și să cuantificăm întreaga gamă de moduri în care aceasta ar putea fi exprimată de diferite proteine.”
Leandra Caywood menționează: „Rezultatele au fost fascinante. De exemplu, o proteină poate activa gena rapid; o a doua proteină poate dura puțin mai mult pentru a activa gena, dar o va menține activă o perioadă lungă; iar o a treia proteină ar putea avea o întârziere mare înainte de a activa gena, moment în care aceasta va crește rapid și apoi se va opri imediat.”
În cadrul acestui studiu, cercetătorii s-au concentrat asupra unei singure gene dintr-un organism de drojdie. Echipa a expus ADN-ul acelei gene la 87 de proteine diferite, selectate ca un subset reprezentativ din sutele de proteine găsite în epigenomul acelei drojdii. Fiecare interacțiune proteină-gen a fost testată în aproximativ 100 de celule de drojdie.
Cercetătorii au folosit lumină pentru a controla legarea fiecărei proteine la genă, utilizând microscopie și instrumente analitice pentru a măsura expresia genică rezultantă în timp real, timp de 12 ore.
„Am proiectat acest studiu într-un mod care ne-a permis să capturăm dinamica întregului proces”, explică Jessica Lee. „Am putut controla și măsura cât timp a fost expusă proteina genei și am putut observa și măsura comportamentul dinamic al genei ca răspuns la proteină.”
„Descoperirea principală a fost că fiecare proteină a produs un răspuns de expresie genică unic de la genă”, afirmă Keung. „Proteinele sunt mult mai mult decât un comutator on/off.”
„De asemenea, am descoperit că unele proteine au produs același răspuns genic în toate celulele de drojdie testate – modelul de expresie genică pe care l-au generat a fost foarte consistent. Dar alte proteine au generat o gamă largă de răspunsuri care variau de la celulă la celulă – semnalul pe care l-au produs era foarte zgomotos.”
În analiza modelelor de expresie genică produse de fiecare proteină, cercetătorii au găsit o asociere puternică între ceea ce se știa deja despre funcția fiecărei proteine și modelul de expresie genică generat de acele proteine.
„De exemplu, proteinele cunoscute pentru recrutarea polimerazei tind să producă modele similare de expresie genică”, spune Keung.
Apoi, cercetătorii au rulat o varietate largă de modele computaționale pentru a verifica dacă vreunul dintre acestea putea explica toate datele experimentale.
„În mod ideal, vrei un model care să te ajute să înțelegi ce se întâmplă în termeni de răspuns al genei la fiecare dintre proteine, nu doar la unele dintre proteine”, subliniază Keung. „Inițial, am crezut că va fi dificil, deoarece existau atât de multe modele de expresie genică. Dar se pare că un model relativ simplu – un model cu trei stări și feedback pozitiv – a reușit să capteze toate datele.”
În ansamblu, rezultatele acestui studiu oferă promisiuni semnificative pentru ingineria celulară.
„Din perspectiva biologiei celulare, această lucrare ne oferă o înțelegere mult mai profundă a modului în care genele sunt reglate și exprimate”, afirmă Keung. „Din perspectiva ingineriei, descoperirile noastre pot fi utilizate pentru a controla mai dinamic comportamentul celular.”
„De exemplu, dacă produceți proteine sau terapii celulare pentru sectoarele farmaceutice sau biomedicale, munca noastră poate fi folosită pentru a ajusta activitățile legate de producția de proteine.”
„În același timp, chiar și proteinele care generează modele aleatorii de expresie genică ar putea fi utile. De exemplu, dacă încercați să optimizați un drum de bioproducție într-o celulă, există o valoare reală în testarea întregii game de niveluri ale proteinelor în celulă”, adaugă Keung. „Care raport de proteine produce cea mai bună ieșire? În acel scenariu, ar fi util să știm cum să inducem expresia aleatorie a genelor, creând practic o modalitate de a obține celulele să producă niveluri variate de proteine.”
„Și aici modelul computațional este de asemenea valoros. Prin înțelegerea nu doar a ceea ce face fiecare proteină, ci și a modului în care o face, poți lua decizii mai informate despre cum să îți atingi obiectivele dintr-o perspectivă inginerie.”
Un articol despre acest studiu, „Regulatorii epigenomului conferă unui singur promotor eucariotic dinamici diverse de expresie genică”, este publicat în deschidere în revista iScience.
