Semnătura a șase gene prezice recidiva cancerului colorectal după metastaze hepatice
Cercetătorii de la Centrul Oncologic MD Anderson al Universității Texas au identificat o semnătură formată din șase gene în metastazele hepatice microscopice ale cancerului colorectal (CRC), care ar putea ajuta la prezicerea recidivei după tratament.
Concluziile sugerează că aceste mici depozite tumorale, adesea nedetectabile, ar putea servi ca un marker bazat pe țesut pentru celulele canceroase reziduale, riscul de recidivă și rezistența la chimioterapie.
Publicată în revista Cancer Cell, analiza detaliată a metastazelor CRC a folosit tehnologii genomice avansate pentru a descoperi informații despre cum evoluează micrometastazele, cum evadează sistemul imunitar și cum persistă după tratament.
Studiul a fost co-condus de Dipen Maru, M.D., profesor de Patologie Anatomicală; Scott Kopetz, M.D., Ph.D., profesor de Oncologie Medicală Gastrointestinală și vicepreședinte asociat pentru Integrare Translațională; și Linghua Wang, M.D., Ph.D., profesor de Medicină Genomică, director executiv și lider al Centrului pentru Inteligență Lingvistică Celulară, membru asociat al Institutului James P. Allison™, precum și co-lider al domeniului de cercetare în cadrul Institutului pentru Știința Datelor în Oncologie. Au colaborat cu co-primii autori Yang Liu, Ph.D., cercetător postdoctoral în Medicină Genomică, și Akshaya Jadhav, M.D., cercetător științific în Patologia Moleculară Translațională.
Aceste descoperiri oferă informații esențiale despre modul în care celulele canceroase colorectal pot rămâne ascunse după tratament și pot reveni ulterior, sugerând că markerii bazați pe țesut ar putea completa testele bazate pe sânge pentru a ajuta la identificarea pacienților cu risc mai mare de recidivă. Deși această semnătură genetică necesită validare în cohorte mai mari pentru a stabili eficacitatea clinică, cercetătorii sunt încurajați de relevanța translațională a acestor rezultate.
Recidiva cancerului colorectal poate apărea atunci când un număr mic de celule canceroase rămân după intervenția chirurgicală sau chimioterapie, o stare cunoscută sub numele de boală reziduală minimă (MRD). Aceste celule pot elibera ADN tumoral circulant (ctDNA) în sânge, dar adesea nu pot fi observate prin tehnici de imagistică de rutină.
În timp ce testele bazate pe ctDNA pot detecta semne ale MRD, ele nu pot arăta unde sunt localizate celulele canceroase reziduale sau cum supraviețuiesc. Studiul sugerează că micrometastazele hepatice colorectal ar putea oferi o perspectivă asupra biologiei MRD și explică de ce unii pacienți recidivează, chiar și după îndepărtarea tumorilor vizibile.
În cadrul studiului, cercetătorii au examinat 49 de tumori de la 19 pacienți cu CRC primar, corelând metastazele hepatice și pulmonare. Aceștia au descoperit că micrometastazele hepatice au apărut devreme în evoluția tumorii și prezentau caracteristici dormante, asemănătoare celulelor stem, care le-ar putea permite acestor clustere microscopice de celule canceroase să supraviețuiească tratamentului.
Cercetătorii au comparat activitatea genelor în micrometastazele hepatice, metastazele hepatice mai mari și țesutul hepatic noncanceros din apropiere. Folosind profilarea spațială de înaltă rezoluție, au restrâns rezultatele la șase gene care marcau un anumit stadiu celular al tumorilor micrometastatice.
Un nivel mai ridicat al acestei semnături, denumită MicroMetSig-high, a fost asociat cu o supraviețuire fără boală și fără MRD mai scurtă, precum și cu un risc crescut de recidivă și rezistență la chimioterapie în mai multe seturi de date ale pacienților.
Cartografierea spațială a arătat că micrometastazele hepatice erau adesea înconjurate de celule imunitare, dar multe dintre acestea prezentau semne de epuizare, ceea ce înseamnă că activitatea lor antitumorală era slăbită. Aceste micrometastaze au arătat, de asemenea, semnale de suprimare imunitară, inclusiv căi legate de PD-1/PD-L1 și alte molecule de control imunitar. Descoperirile sugerează că aceste căi ar putea fi explorate ca ținte terapeutice viitoare pentru a reduce riscul de recidivă.
Aceste descoperiri ar putea ajuta cercetătorii să coreleze testarea MRD bazată pe sânge cu depozitele tumorale ascunse care supraviețuiesc tratamentului. Dacă va fi validată, semnătura celor șase gene ar putea ajuta la identificarea pacienților care ar putea necesita o monitorizare mai atentă sau tratamente suplimentare după intervenția chirurgicală. Cu toate acestea, sunt necesare studii mai ample înainte ca semnătura să poată fi dezvoltată într-un test clinic.
„Micrometastazele nu sunt pur și simplu versiuni mai mici ale macrometastazelor, ci par să reprezinte un stadiu biologic distinct”, a declarat Wang. „Folosind multi-omics spațiale și analize computaționale, am reușit să comparăm metastazele microscopice și cele mai mari direct în țesut pentru a ajuta la identificarea programelor legate de persistența tumorii și recidiva bolii. Aceste abordări ar putea ajuta la corelarea testării MRD bazate pe sânge cu biologia țesutului care determină recidiva.”
Cercetătorii au subliniat necesitatea unor studii funcționale pentru a defini cum micrometastazele suprimă răspunsurile imune și supraviețuiesc tratamentului, pentru a identifica modalități de a viza celulele canceroase dormante înainte de a provoca recidiva.
