Studiul arată cum hiperdiploidia generează clone preleucemice rare la copii
Leucemia limfoblastică acută de tip B reprezintă cea mai frecventă formă de cancer în rândul copiilor. În acest tip de cancer, care afectează celulele sanguine, una dintre cele mai comune anomalii este prezența celulelor cu un număr excesiv de cromozomi (hiperdiploidia), o condiție ce conduce la instabilitate cromozomială. Un studiu publicat în Cell Reports dezvăluie că această instabilitate cromozomială generată de hiperdiploidia reduce proliferarea celulelor afectate, întârzie diferențierea lor și permite unor celule să persiste ca clone rare, cu o viață lungă în măduva osoasă, fără a declanșa leucemie.
Studiul, realizat cu ajutorul unor modele animale, este condus de profesorii și cercetătorii Òscar Molina și Pablo Menéndez de la Facultatea de Medicină și Științe ale Sănătății a Universității din Barcelona și de la Institutul de Cercetare pentru Leucemie Josep Carreras. Lucrarea, avându-l ca autor principal pe Namitha Thampi, este susținută de Asociația Spaniolă Împotriva Cancerului (AECC).
Studiul propune un model în două etape pentru a explica originea leucemiei limfoblastice acute de tip B la copii: o etapă prenatală inițială — hiperdiploidia — și o etapă postnatală ulterioară — declanșată de factori necunoscuți — care este necesară pentru a iniția transformarea malignă a clonelor rare și a conduce la dezvoltarea bolii.
Intervalul de timp dintre prima fază (hiperdiploidia) și a doua (transformarea malignă) poate varia între doi și șase ani, corespondent cu vârful de incidență al leucemiei limfoblastice la copii. Rămâne neclar cum evoluează aceste clone rare pentru a cauza boala, iar înțelegerea acestui proces va fi esențială pentru elaborarea unor strategii viitoare de prevenire a leucemiei infantile.
Acest tip de leucemie limfoblastică poate apărea atunci când sistemul imunitar al copilului răspunde excesiv la o infecție comună. Această reacție implică producerea de cantități mari de citokine și semnale de proliferare care stimulează celulele din măduva osoasă să se dividă și să producă noi celule imune.
Dacă clonul preleucemic cu cromozomi suplimentari este prezent printre aceste celule, el primește de asemenea semnale de creștere și poate prolifera mai mult decât normal. Creșterea diviziunii celulare ridică probabilitatea apariției unor erori genetice suplimentare. Dacă clonul acumulează mutații sinergice, acesta poate evolua în cele din urmă în leucemie.
Între 35% și 40% din cazurile de leucemie limfoblastică acută de tip B implică celule cu un număr hiperdiploid de cromozomi. La majoritatea pacienților, se identifică între 51 și 63 de cromozomi, în timp ce numărul normal de cromozomi este de 46.
„Cromozomii câștigați în leucemia limfoblastică acută hiperdiploidă nu sunt aleatori. Cromozomii cel mai frecvent întâlniți în exces sunt cromozomii 4, 6, 10, 14, 17, 18, 21 și cromozomul X,” subliniază expertul. „Totul sugerează că acest exces de cromozomi apare in utero (înainte de naștere) în timpul dezvoltării fetale, în celulele stem progenitoare hematopoietice, care sunt responsabile pentru generarea diferitelor celule sanguine.”
Studiul relevă că hiperdiploidia cauzează instabilitate cromozomială, având efecte la mai multe niveluri. „La nivel celular, reduce capacitatea de proliferare a celulelor și întârzie diferențierea celulelor stem hematopoietice, care rămân într-o stare nediferențiată pentru o perioadă mai lungă — o caracteristică întâlnită frecvent în celulele canceroase,” afirmă Pablo Menéndez.
Dintr-o perspectivă funcțională, „celulele hiperdiploide pot persista o vreme ca clone rare în măduva osoasă, dar de unele singure nu sunt suficiente pentru a declanșa leucemia,” spune Òscar Molina. „Aceste rezultate,” continuă el, „ajută la explicarea a ceea ce este cunoscut sub numele de paradoxul aneuploidiei: modificările cromozomiale pot afecta celulele normale, dar, în același timp, facilitează progresia tumorală în anumite contexte.”
Totuși, aceste clone preleucemice hiperdiploide pot persista timp de ani fără a se manifesta clinic. „Factorii care declanșează progresia malignă a acestor clone preleucemice nu sunt cunoscuți cu precizie,” menționează Menéndez.
„Cromozomii câștigați observați în aceste celule din modelele animale corespund celor mai frecvent întâlniți la pacienții cu leucemie limfoblastică acută de tip B, ceea ce întărește relevanța clinică a modelului și sugerează că aceste câștiguri ar putea contribui la persistența acestor celule preleucemice,” explică cercetătoarea postdoctorală Namitha Thampi.
Leucemia limfoblastică acută de tip B la copii este acum unul dintre cancerele cu cele mai bune perspective în oncologia pediatrică, cu rate de vindecare între 80% și 90% datorită chimioterapiei în combinație administrate în diferite faze (inducție, consolidare și întreținere), transplantului de celule stem hematopoietice (recomandat pentru pacienții cu risc ridicat) și imunoterapiei (în cazurile de recidivă).
Unul dintre cele mai distinctive aspecte metodologice ale acestui studiu a fost materialul biologic inițial: celulele stem hematopoietice fetale umane, un material extrem de greu de obținut, care a fost furnizat de Consiliul de Cercetare Medicală din Regatul Unit. „Această instituție ne-a oferit material fetal și ne-a permis să studiem direct celulele în care apar primele alterări asociate cu leucemia pediatrică,” notează autorii.
Printre alte tehnici de vârf, s-a utilizat și secvențierea întregului genom la nivelul unei singure celule (scWGS) pentru a analiza conținutul cromozomial al fiecărei celule individuale cu o precizie deosebită. Modelele xenografice utilizate în șoareci imunodeficienți (NSG) au fost folosite pentru a studia cum persistă și evoluează clonele preleucemice în măduva osoasă a unui organism viu. Microscopia confocală de înaltă capacitate a permis examinarea automată a mii de celule la o rezoluție înaltă. În acest sens, echipa a dezvoltat și propriile macrocomenzi pentru a automatiza analiza imaginilor microscopice și a procesa volume mari de date celulare.
