Terapia țintită pentru histiocitoza mixtă, tratată după recidive repetate ale craniului
Histiocitoza mixtă (histiocitoza cu celule Langerhans [LCH] / boala Erdheim-Chester [ECD]) care apare după tratamentul pentru LCH inițial al craniului este puțin cunoscută.
O femeie în vârstă s-a prezentat cu poliurie și polidipsie cu cinci ani înainte de a fi diagnosticată cu LCH unifocală a osului temporal stâng, care a fost îndepărtată chirurgical. După doi ani, a avut o primă recidivă în osul parietal drept, confirmând o mutație BRAF V600E, pentru care a primit chimioterapie. După o a doua recidivă în osul parietal stâng, a avut o a treia recidivă în vertebra L2. Biopsia leziunii spinării a relevat histiocitoză mixtă (LCH/ECD), care a fost refractară la chimioterapia convențională, dar a fost tratată cu succes cu inhibitori țintiți BRAF și MEK. Histiocitoza mixtă spinală poate apărea după recidive multiple ale LCH-ului cranian, iar terapia țintită poate fi eficientă.
Introducere
Bolile histiocitare includ LCH și entități non-LCH, cum ar fi ECD. Cele mai multe cazuri prezintă mutații ale căii MAPK (de exemplu, BRAF V600E). Oasele craniului sunt cele mai frecvent afectate în LCH, leziunile temporale și faciale având un risc mai mare de recidivă. Diabetul insipid central cauzat de implicarea căii hipofizare poate preceda diagnosticul LCH cu ani înainte. „Histiocitoza mixtă” (două sau mai multe neoplasme histiocitare într-un singur pacient) este din ce în ce mai recunoscută, fiind ipotezată că LCH/ECD histiocitoza mixtă provine dintr-o celulă progenitoare comună. Acest raport descrie o pacientă în vârstă cu LCH cranian recidivant pozitiv la BRAF care a dezvoltat ulterior histiocitoză mixtă spinală.
Prezentarea cazului
O femeie de 76 de ani s-a prezentat cu lombalgie în 2024, iar CT-ul a relevat o leziune la nivelul vertebrei L2, diagnosticată ca a treia recidivă a LCH pozitiv la BRAF V600E. Istoricul ei este următorul:
- 2010: Poliurie și polidipsie (atribuită îmbătrânirii, fără investigații).
- 2015: LCH unifocal (CD1a+, S100+) al craniului temporal stâng – excizat chirurgical.
- 2017: Prima recidivă – leziune la nivelul osului parietal drept, mutația BRAF V600E confirmată, plus diabet insipid central (stalk hipofizar îngroșat). Tratată cu 10 cure de regim Special C (vinblastină, prednisolon, metotrexat, 6-mercaptopurină) plus desmopresină.
- Ulterior: A doua recidivă – osul parietal stâng, tratată cu regimul modificat Special C (metotrexatul a fost înlocuit cu citarabină). S-a obținut remisie completă.
- A treia recidivă (2024): leziune vertebrală L2 pe PET/CT. Biopsia țesutului paravertebral a arătat histiocitoză mixtă: zone CD1a+ (LCH) și histiocite CD68+ cu celule gigante de tip Touton (ECD). A primit CHOP modificat (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolon), dar a avut un răspuns slab cu leziuni noi (coastele stângi 6, femur stâng). Cladribina (5 cure) a dat un răspuns parțial, dar a cauzat mielosupresie. A fost schimbată pe dabrafenib (inhibitor BRAF, 50 mg/zi) și trametinib (inhibitor MEK, 1 mg/zi). Toate leziunile avide FDG au dispărut pe PET/CT.
Discuție
Acest caz este nou, deoarece histiocitoza mixtă (LCH/ECD) s-a dezvoltat după recidive multiple ale LCH-ului cranian, iar osul spinal a fost locul bolii mixte. Deși histiocitoza mixtă este bine recunoscută, nu este clar cât de des apare după tratamentul pentru LCH. La acest pacient, recidiva spinală a prezentat atât caracteristici LCH, cât și ECD. Pacienta nu a avut manifestări tipice ale ECD (durere la nivelul oaselor lungi, fibroză retroperitoneală, „rinichi cu păr”, aortă acoperită).
În studiile raportate despre histiocitoza mixtă (n=69), LCH/ECD a fost cea mai comună, cu un interval mediu de 4 ani de la diagnosticul inițial de LCH până la diagnosticul de ECD mixt. Astfel de cazuri răspund adesea slab la terapia convențională, dar arată o sensibilitate marcantă la inhibitori țintiți BRAF/MEK. Aici, leziunea spinală a fost refractară la CHOP modificat; cladribina a dat remisie parțială; și s-a obținut un răspuns metabolic complet cu dabrafenib/trametinib. Totuși, contribuția cladribinei nu poate fi exclusă.
Limitări: raport de caz unic; analiza mutației BRAF a fost efectuată doar pe prima leziune recidivantă a craniului, nu pe leziunea mixtă spinală; urmărire scurtă pentru histiocitoza mixtă.
Concluzii
Acest caz subliniază mai multe puncte instructive:
- Poliuria și polidipsia ar trebui să determine o căutare amănunțită a leziunilor LCH, deoarece diagnosticul poate fi întârziat cu ani.
- LCH-ul cranian are o rată relativ ridicată de recidivă; chiar și după remisie, recidiva în alte zone scheletice este posibilă.
- Când LCH-ul recidivează, histiocitoza mixtă ar trebui să fie luată în considerare în diagnosticul diferențial.
- Se recomandă PET/CT de rutină pentru screeningul sistemic, împreună cu o examinare patologică amănunțită și teste genetice (inclusiv analiza mutației BRAF) a tuturor leziunilor, în timpul managementului LCH. Terapia țintită cu inhibitori BRAF și MEK poate fi eficientă pentru histiocitoza mixtă refractară.
