Țintirea proteinei ANO6 încetinește progresia cancerului pancreatic și întărește răspunsul imun
Cercetătorii de la Fox Chase Cancer Center au identificat o potențială țintă terapeutică pentru cancerul pancreatic, demonstrând în studii preclinice că blocarea unei proteine specifice, cunoscută sub denumirea de anoctamin 6 (ANO6), poate încetini creșterea tumorilor și reduce imunosupresia.
Studiul publicat în Nature Cancer a constatat că ANO6 ajută celulele canceroase pancreatice să obțină nutrienți din celulele înconjurătoare, în timp ce suprimă capacitatea sistemului imunitar de a lupta împotriva tumorilor. ANO6 permite fibroblastelor asociate cancerului (CAFs) – celule care constituie o mare parte din țesutul dens din jurul tumorilor pancreatice – să transfere colesterol și alte lipide către celulele canceroase.
Această descoperire ajută la explicarea modului în care celulele canceroase pancreatice obțin nutrienți esențiali, în ciuda structurii neobișnuite a microambientului tumorii pancreatice. Fibroblastele asociate cancerului nu sunt simple spectatoare; ele susțin activ creșterea tumorii prin transferul de lipide către celulele canceroase.
„Am descoperit că CAF-urile pot acționa ca o sursă de acești nutrienți”, a afirmat Edna Cukierman, PhD, profesor și co-lider al Programului de Semnalizare și Microambient Cancerigen la Fox Chase și co-autor senior al studiului. Folosind modele de laborator și animale, cercetătorii au descoperit că unitățile CAF dobândesc colesterol din fluxul sanguin și îl transferă celulelor canceroase pancreatice printr-un proces numit trogocitoză.”
Studiul a arătat că, în timpul trogocitozei, celulele canceroase preiau mici fragmente din membranele celulelor CAF, permițându-le să obțină colesterol și alte lipide necesare supraviețuirii și creșterii. Procesul depinde de ANO6, care ajută la pregătirea membranei CAF pentru transfer.
Când cercetătorii au redus sau eliminat ANO6 din CAF-uri, celulele nu au mai fost capabile să susțină supraviețuirea celulelor canceroase pancreatice la fel de eficient. În modelele pe șoareci, tumorile susținute de CAF-uri pozitive pentru ANO6 au crescut semnificativ mai repede decât cele fără ANO6 funcțional.
Studiul a evidențiat, de asemenea, că același proces poate interfera cu răspunsul imun. „Împreună cu Serge Fuchs, profesor la Universitatea din Pennsylvania și co-autor al lucrării, am fost surprinși să descoperim că același mecanism celular poate beneficia tumora în două moduri – prin furnizarea de lipide celulelor canceroase, în timp ce slăbește celulele T care combat cancerul”, a declarat Astsaturov. „Țintirea ANO6 ar putea potențial să perturbe ambele funcții de susținere a tumorii simultan.”
Fibroblastele asociate cancerului formează contacte directe cu limfocitele T citotoxice, celule imune capabile să recunoască și să distrugă celulele canceroase. În timpul acestor interacțiuni, celulele T pot prelua material din membrana CAF, inclusiv colesterol. Colesterolul în exces în mediu tumorii poate contribui la epuizarea celulelor T, diminuând eficacitatea acestora.
În modelele pe șoareci, blocarea ANO6 a redus acumularea de colesterol în celulele T infiltrate în tumoră și a îmbunătățit markerii activității celulelor T. Experimentele de laborator au arătat, de asemenea, că celulele T expuse la CAF-uri cu ANO6 redus au avut o activitate mai mare de distrugere a cancerului.
Cercetătorii au testat dacă perturbarea ANO6 ar putea încetini creșterea cancerului pancreatic. În modelele pe șoareci, tratamentul cu niclosamidă sau clofazimină – medicamente care au inhibat activitatea dependentă de ANO6 în studiu – a redus semnificativ greutatea tumorii. Niclosamida a redus, de asemenea, livrarea colesterolului către celulele canceroase pancreatice.
Ei au subliniat că trogocitoza este una dintre numeroasele modalități prin care celulele canceroase pancreatice pot obține lipide și că sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina dacă țintirea selectivă a ANO6 ar putea fi o strategie de tratament eficientă. Medicamentele care vizează ANO6 utilizate în studiu ar putea fi, de asemenea, utilizate pentru a trata alte cancere recalcitrante dincolo de adenocarcinomul pancreatic.
„Credem că descoperirile noastre identifică ANO6 ca o potențială țintă terapeutică care ar putea să perturbe simultan furnizarea de nutrienți care susțin celulele canceroase pancreatice și să reducă efectele imunosupresive ale microambientului tumoral”, a afirmat Astsaturov.
„Entuziasmant este faptul că reducerea expresiei ANO6 a perturbat, de asemenea, circuitul de mimetizare a sinapsei stromale pe care l-am identificat anterior, care coordonează suportul nutrițional al tumorii, metabolismul unităților CAF și imunosupresia. Aceste descoperiri poziționează ANO6 ca legătura mecanistică lipsă care unifică aproape un deceniu de descoperiri ale echipei noastre”, a adăugat Cukierman.
