Cercetătorii ar putea subestima impactul genelor asupra riscului de Alzheimer
Cercetătorii au analizat date genetice provenind de la aproape 2,8 milioane de persoane pentru a investiga cum riscul moștenit se leagă de modificările celulelor imune ale creierului și neuronilor, precum și dacă metodele existente subestimează contribuția genetică la boala Alzheimer.
Un studiu recent publicat în revista Nature de o echipă internațională de cercetători a identificat loci de risc genetic și a implicat căi biologice, procese celulare și potențiale ținte terapeutice pentru boala Alzheimer (AD) în diverse populații ancestrale.
AD este cea mai frecventă formă de demență din lume, iar demența din toate cauzele este proiectată să afecteze 153 de milioane de oameni la nivel mondial până în 2050. Studiile pe gemeni estimează că 60%–80% din susceptibilitatea la AD este moștenită, dar studiile anterioare de asociere pe întreaga genă (GWAS) au identificat aproximativ 80 de loci de risc, iar estimările anterioare bazate pe polimorfismele de nucleotid unic (SNP-uri) sugerează că variantele genetice comune reprezintă doar aproximativ 5% din responsabilitatea bolii. Tratamentele actuale pentru modificarea bolii vizează în principal agregatele de beta-amiloid, dar au demonstrat o eficiență limitată în ameliorarea simptomelor. O cercetare suplimentară ar putea clarifica riscul genetic, modificările celulare și căile biologice și ar putea identifica mecanismele care ar putea informa noi tratamente și îmbunătăți predicția riscului.
În cadrul studiului, cercetătorii au combinat date genetice anonimizate din 30 de cohorte, incluzând 109.479 de indivizi cu AD, 74.141 de cazuri proxy, 2.131.799 de controale și 499.708 controale proxy. Cazurile proxy au fost participanți al căror părinte a fost raportat ca având AD sau demență; participanții cu AD au fost excluși din această analiză. Dimensiunea efectivă a eșantionului a fost de 416.493, iar participanții au fost grupați după ancestră europeană, africană, est-asiatică, americană amestecată și sud-asiatică. Ancestra europeană a reprezentat aproximativ 91% din dimensiunea efectivă a eșantionului.
Cohorte participante au verificat ratele de variantă și participare, frecvențele alelelor și consistența genotipurilor. Cazurile de AD au fost definite folosind diagnostice clinice sau coduri din Clasificarea Internațională a Bolilor, a 10-a revizie (ICD-10), inclusiv coduri de demență nespecificate în unele cohorte. Analizele GWAS au fost efectuate pe grupuri ancestrale, controlând pentru vârstă, sex și alte componente principale și covariate ale studiului. Rezultatele combinate au fost analizate folosind o meta-analiză fixă cu efecte de inversare a varianței.
Cercetătorii au prioritizat genele folosind analize de fine-mapping, analize bazate pe gene și seturi de gene, colocalizarea locusurilor de trăsături cantitative (QTL) și randomizarea mendeliană. Interacțiunile medicament-gen au fost evaluate utilizând baza de date pentru interacțiuni medicament-gen. De asemenea, cercetătorii au folosit SBayesRC pentru a estima ereditatea bazată pe SNP-uri și pentru a construi scoruri poligenice (PGS), comparând estimările de ereditate cu cele din regresia scorului de echilibru de legătură (LDSC). Predicția a fost evaluată în cohorte clinice și biobanche independente. Simulările folosind datele din Biobank-ul Regatului Unit au examinat diferențele între metodele de ereditate.
Analizele au identificat 118 loci semnificativi în analiza multi-ancestrală și nouă loci suplimentare în analiza exclusiv pentru ancestră europeană, rezultând un total de 127 de loci; 48 dintre aceștia au fost nou identificați. Rezultatele specifice ancestrale au fost mai puțin precise în grupuri cu eșantioane mai mici. Cercetătorii au prioritizat genele de la loci asociați și au identificat 17 gene printre loci noi care interacționează cu medicamente neaprobate pentru AD. Cinci ținte potențiale de medicamente au fost evidențiate: RRM2B, SYK, KEAP1, CACNA1S și AXL. SYK și AXL sunt implicate în răspunsurile imune la beta-amiloid. Studiile experimentale anterioare au raportat rezultate promițătoare pentru RRM2B, SYK și KEAP1, în timp ce intervențiile implicând CACNA1S și AXL nu au îmbunătățit rezultatele în studiile citate pe oameni și șoareci. Aceste ținte nu au fost testate ca tratamente în prezentul studiu. Cercetătorii au prioritizat de asemenea QPCT la un locus cunoscut anterior, conectându-l la o modificare a beta-amiloidului vizată de donanemab.
Analizele seturilor de gene au identificat 72 de seturi semnificative, care s-au grupat în jurul legării lipidice, activării imune, catabolismului amiloid și aderenței celulare. Alte căi incluse au fost semnalizarea inversă EphrinB, metabolismul glutationului, semnalizarea RAS, metabolismul sphingolipidelor și endocitoza sinapsei.
Analizele pe tipuri de celule au arătat că genele exprimate preferențial în microglie și genele upregulate în microglia din cazurile de AD au fost îmbogățite în asociații genetice cu AD. Genele exprimate insuficient în trei populații neuronale, și anume neuronii care exprimă neuropeptid mic (Sncg), interneuronii inhibitori care exprimă somatostatina (Sst) și neuronii de proiecție intratelencefalică din stratul 6 (L6 IT Car3), au arătat de asemenea îmbogățire. După ajustarea pentru expresia diferențială medie între tipurile de celule, asocierea microglială a rămas semnificativă, în timp ce asocierile neuronale au devenit doar nominal semnificative. Statele microgliale inflamatorii au arătat cea mai puternică asociere, dar nicio stare microglială individuală nu a atins semnificația statistică. Dacă diferențele de expresie neuronală contribuie la AD sau urmează neurodegenerarea rămâne incert.
Analizele de prioritizare a genelor sugerează că creșterea expresiei astrocytice a KIF21B și reducerea expresiei oligodendrocitice a MAF pot crește riscul de AD. Mai multe gene asociate cu expresia microglială au fost legate de fagocitoză, inclusiv INPP5D, SYK, BLNK, HAVCR2, PICALM, AXL, FCER1G și PLCG2. ZKSCAN1, APH1, B și SPRED2 au fost printre genele neuronale asociate cu AD. Studiul a identificat de asemenea suprapuneri genetice implicând loci selectați și alte condiții neurodegenerative, inclusiv boala Parkinson și scleroza laterală amiotrofică (ALS). La locusul UBE2V1–SPATA2, colocalizarea a sugerat o variantă cauzală comună în AD și ALS; suprapunerile la alte loci nu au implicat întotdeauna aceleași variante cauzale.
Utilizând SBayesRC, ereditatea estimată bazată pe SNP-uri pe scala de responsabilitate a fost de 16% în ancestră europeană, comparativ cu 6% folosind LDSC, presupunând o prevalență a populației AD de 5%. Estimările au fost de 13% în ancestră est-asiatică și 10% în ancestră africană, dar diferenț
