Un nutrient alimentar comun stimulează o cărare intestinală asociată cu fibrilația atrială
O cohortă de 5.090 de persoane și experimente complementare pe șoareci arată cum o cale microbiană legată de dietă ar putea remodela structura atrială, activitatea electrică și controlul autonom.
Un studiu recent publicat în The Journal of Clinical Investigation sugerează că trimetilamina N-oxid (TMAO), produsă atunci când microbiota intestinală transformă nutrienți precum colina în trimetilamină (TMA), care este ulterior oxidată în ficat, este asociată în mod independent cu fibrilația atrială (FA) prezentă la oameni și poate promova susceptibilitatea, debutul și progresia FA la șoareci. Prin inhibarea semnalizării receptorului muscarinic 2, TMAO ar putea perturba reglementarea autonomică, cu un ton simpatic crescut propus ca un mecanism care contribuie la FA.
Aceste descoperiri sugerează că dieta, prin efectele sale asupra microbiomului intestinal și producția de TMAO, ar putea influența susceptibilitatea la FA, deși efectele dietetice au fost testate doar pe șoareci, iar descoperirile umane provin dintr-o cohortă de referință cardiovasculară.
FA rămâne un contributor major la bolile cardiovasculare (BCV) și la decesele asociate la nivel mondial. Nivelurile crescute de TMAO au fost asociate cu modificări legate de BCV, inclusiv fibroză cardiacă și inflamație. Totuși, mecanismele biologice prin care TMAO ar putea promova FA rămân neclare. O mai bună înțelegere a modificărilor legate de microbiomul intestinal care influențează dezvoltarea FA ar putea ajuta cercetătorii să dezvolte tratamente mai țintite pentru a reduce povara globală a FA și BCV. Studii viitoare vor trebui să determine dacă strategiile terapeutice care vizează TMAO pot reduce în siguranță FA și cum diferențele în compoziția microbiomului intestinal, metabolismul hepatic și filtrarea renală afectează nivelurile circulante de TMAO.
În acest studiu, cercetătorii au investigat dacă TMAO generat prin microbiomul intestinal ar putea promova dezvoltarea FA. Au cuantificat nivelurile de TMAO, colină și betaină în probele de plasmă obținute de la 5.090 de indivizi din Cleveland Clinic GeneBank care se supuneau unei cateterizări cardiace elective, utilizând cromatografie lichidă-ionizare electrospray-spectrometrie de masă în tandem (LC-ESI-MS/MS). Au fost excluși indivizii care au suferit un infarct miocardic în ultimele patru săptămâni sau care aveau troponina I crescută la înscriere.
Echipa a folosit, de asemenea, șoareci modificați genetic care exprimau varianta CREM-IbΔC-X a genei umane modulatoare a răspunsului la AMP ciclic (cAMP) pentru a investiga dezvoltarea FA. Acești șoareci au primit diete suplimentate cu TMAO sau colină în experimente separate. Cercetătorii au efectuat studii de stimulare electrică transesofagiană pentru a determina inducibilitatea FA printre șoarecii C57BL/6J sălbatici hrăniți cu diete standard sau cu TMAO. Au plasat electrozi în esofagul animalelor pentru a livra impulsuri electrice și a promova aritmii cardiace. Au folosit, de asemenea, electrocardiograme (ECG) cu electrozi cu ac serial pentru a monitoriza prima apariție a FA paroxistică și progresia către FA persistentă, definită ca FA detectată în 10 înregistrări ECG consecutive, în șoarecii CREM-IbΔC-X care primeau diete diferite, cu șoareci sălbatici incluși în experimente de control separate.
Echipa a explorat și efectele iodomethylcholine (IMC), un inhibitor selectiv al colinei trimetilaminazei (CutC/D), asupra nivelurilor de TMAO. Au analizat ADN-ul microbian din probele cecale, au folosit ecocardiografie pentru a evalua efectele colinei și IMC asupra structurii cardiace și au efectuat cartografiere electrică cardiacă pentru a examina efectele electrofiziologice ale suplimentării cu colină. Au expus celulele cardiace umane și murine, inclusiv fibroblaste și cardiomiocite, la niveluri de TMAO relevante fiziologic și au examinat expresia interleukinei-1β (IL-1β) și a proteinei NLRP3. De asemenea, au realizat experimente ECG murine utilizând MCC950, un compus chimic care inhibă inflamozomul NOD-, LRR- și domeniul pyrin-3 (NLRP3).
Cercetătorii au utilizat regresia logistică pentru a estima raporturile de șanse (OR) pentru FA prevalentă. Modelele au ținut cont de variabile precum vârsta, sexul, obiceiurile de fumat, comorbiditățile și constatările de laborator, inclusiv proteina C-reactivă (hs-CRP) și rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR).
Rezultatele au arătat că nivelurile de TMAO, betaină și colină din plasmă erau asociate în mod independent și semnificativ cu prevalența FA. Pentru TMAO, raportul de șanse ajustat comparând cel mai înalt cu cel mai scăzut tertil de concentrare a fost de 1,7 (interval de încredere 95%, 1,3-2,1). Șoarecii CREM-IbΔC-X hrăniți cu TMAO sau colină au dezvoltat FA mai devreme decât controalele hrănite cu dietă standard, fără diferențe semnificative în masa corporală sau patologii hepatice apreciabile.
Animalele modificate genetic au arătat, de asemenea, niveluri mai mari de TMAO plasmatic după suplimentarea cu colină. Aceste descoperiri sugerează că TMAO ar putea contribui la debutul și progresia FA la șoareci, iar reducerea producției microbiene intestinale de TMAO ar putea ajuta la scăderea susceptibilității la FA în acest model. Șoarecii hrăniți cu diete TMAO au prezentat o probabilitate crescută de a dezvolta FA în studiul de stimulare transesofagiană. De fapt, șoarecii care au primit suplimentare cu TMAO au arătat o creștere de 11 ori a inducibilității FA în ambele sexe comparativ cu controalele.
Suplimentarea cu colină a modificat structura și funcția inimii. Dimensiunea atriului stâng a crescut semnificativ la cinci și opt săptămâni, în timp ce tratamentul cu IMC a atenuat mărirea la opt săptămâni. La șoarecii suplimentați cu colină, cartografierea optică a relevat o reducere nesemnificativă a vitezei de conducere, dar a scurtat semnificativ durata potențialului de acțiune la 80% repolarizare și a redus lungimea de undă cardiac. În celulele HEK293 modificate pentru a exprima receptorul muscarinic 2 (M2R), TMAO a inhibat semnalizarea receptorului în prezența agonistului M2R carbachol. Împreună cu ritmurile cardiace mai mari în rândul șoarecilor hrăniți cu colină, această descoperire susține un posibil rol al disfuncției autonome în promovarea FA, deși activitatea simpatică nu a fost măsurată direct.
În timp ce colina a accelerat debutul FA, tratamentul cu IMC a întârziat apariția FA paroxistică și persistentă și a redus nivelurile de TMAO prin suprimarea conversiei microbiene a colinei în TMA în condiții atât aerobe, cât și anaerobe, reducând astfel formarea ulterioară de TMAO în ficat. Colina a modificat comunitățile microbiene intestinale în asociere cu FA.
