Un nou mecanism epitranscriptomic de modificare a ARN-ului contribuie la progresia bolii hepatice grase metabolice
Boala hepatică grasă non-alcoolică (NAFLD) este un disorder metabolic răspândit, având o patogeneză complexă.
Deși modificările epitranscriptomice, precum N6-methyladenosine (m6A), au fost implicate în NAFLD, rolul N1-methyladenosine (m1A) și al regulatorilor săi rămâne în mare parte neexplorat. Recent, YTHDF1, un cititor bine caracterizat al m6A, a fost, de asemenea, demonstrat că recunoaște m1A; totuși, consecințele funcționale ale acestei specificități duale sunt necunoscute. Această cercetare a avut ca scop investigarea rolului YTHDF1 în patogeneza NAFLD și explorarea modului în care funcția sa este mediată prin recunoașterea modificării de metilare a ARN-ului pe mARN-urile țintă specifice.
Expresia YTHDF1 în NAFLD a fost analizată în baza de date GEO. Studiile de tip loss-of-function pentru YTHDF1 au fost realizate in vivo (la șoareci hrăniți cu dietă bogată în grăsimi) și in vitro (celule HepG2 tratate cu acizi grași liberi) în modelele de NAFLD. Am utilizat RNA-seq și m1A-MeRIP-seq pentru a identifica țintele cheie, urmate de validarea mecanistică a axei YTHDF1–m1A–NUPR1 prin teste biochimice, histologice și de stabilitate a mARN-urilor.
Am identificat un rol critic al YTHDF1 în promovarea steatozei hepatice. NUPR1, un regulator transcripțional indus de stres, suferă o modificare m1A. YTHDF1 se leagă direct de mARN-ul NUPR1 modificat prin m1A, sporindu-i stabilitatea, ceea ce duce la creșterea nivelurilor de proteină NUPR1. Funcțional, NUPR1 acționează ca un motor principal al patogenezei NAFLD prin activarea genelor lipogenice și suprimarea genelor de β-oxidare a acizilor grași, agravând astfel acumularea de lipide hepatice.
Studiul nostru dezvăluie un nou mecanism epitranscriptomic în care YTHDF1, acționând ca un cititor cu specificitate duală, guvernează progresia NAFLD prin axa m1A-NUPR1. Aceasta nu doar că extinde înțelegerea recunoașterii modificărilor ARN-ului, dar stabilește și calea YTHDF1–m1A–NUPR1 ca o țintă terapeutică promițătoare pentru bolile metabolice hepatice.
