Cercetătorii de la USC identifică un declanșator ascuns al Alzheimer-ului și o posibilă soluție
Cercetătorii de la Universitatea din California de Sud (USC) au descoperit compuși experimentali care ar putea ajuta la reducerea inflamației cerebrale asociate cu boala Alzheimer.
Studiul, publicat în revista Nature npj Drug Discovery, se concentrează asupra unei enzime numite fosfolipază A2 dependentă de calciu, sau cPLA2, care pare să joace un rol important în inflamația din creier.
În cadrul cercetării, echipa USC a corelat activitatea crescută a cPLA2 cu riscul de Alzheimer, studând persoanele care poartă gena APOE4, cel mai puternic factor de risc genetic cunoscut pentru această boală. Deși mulți purtători ai genei APOE4 nu dezvoltă Alzheimer, cercetătorii au observat că cei cu o activitate mai ridicată a cPLA2 au fost mai predispuși să experimenteze boala.
Pentru că cPLA2 susține și funcția sănătoasă a creierului, oamenii de știință au trebuit să găsească o modalitate de a reduce activitatea sa dăunătoare fără a bloca complet enzima. O altă provocare a fost identificarea compușilor suficient de mici pentru a traversa bariera hematoencefalică, astfel încât să ajungă eficient în creier.
„În acest studiu, am identificat compuși care acționează selectiv asupra cPLA2, cu efecte minime asupra enzimelor PLA2 înrudite, care sunt importante pentru funcția celulară normală”, a declarat autorul principal, Hussein Yassine, director al Centrului pentru Sănătatea Creierului Personalizată de la Școala de Medicină Keck a USC. „În modelele celulare și animale, activitatea cPLA2 a fost redusă la concentrații mici, indicând că acești compuși sunt puternici în sisteme relevante pentru creier.”
Pentru a căuta tratamente potențiale, cercetătorii au folosit metode de screening computațional la scară largă pentru a evalua miliarde de molecule posibile. Echipa a prioritarizat compușii prevăzuți să țintească selectiv cPLA2, să pătrundă în creier și să rămână activi în condiții biologice relevante. Metodele de screening au fost dezvoltate de Vsevolod „Seva” Katritch de la Colegiul Dornsife de Litere, Arte și Științe al USC și de la Centrul Michelson pentru Biologia Convergentă al USC.
După restrângerea listei de candidați, farmacologul Stan Louie de la Școala de Farmacie și Științe Farmaceutice Alfred E. Mann a condus eforturile de pregătire a compușilor pentru testare în modelele animale și de măsurare a eficienței acestora de a ajunge în creier.
Un inhibitor cPLA2 a ieșit în evidență ca fiind candidatul principal, după ce a redus activarea dăunătoare a cPLA2 în celulele cerebrale umane expuse la condiții de stres asociate cu Alzheimer.
Rezultate promițătoare în studii inițiale pe creier și animale
În studii pe șoareci, compusul a reușit să traverseze bariera hematoencefalică și să influențeze căile neuroinflamatorii legate de boala Alzheimer. Rezultatele sugerează că inhibarea selectivă a cPLA2 ar putea reprezenta o strategie promițătoare pentru tratamentul tulburărilor neurodegenerative.
„Scopul nostru este să aflăm dacă țintirea inflamației poate modifica riscul de Alzheimer – în special la purtătorii APOE4”, a adăugat Yassine. „Această fază următoare se concentrează nu pe promisiuni, ci pe determinarea atentă a siguranței, fezabilității și relevanței pentru boala umană.”
