Un nou studiu evaluează un analog al vitaminei D în lupta împotriva cancerului pancreatic
Un studiu clinic de mică amploare, condus de cercetătorii de la Dana-Farber Cancer Institute, a testat o idee provenită de la Salk Institute: activarea receptorului vitaminei D ar putea ajuta la reformarea mediului protector din jurul tumorilor pancreatice, făcând astfel cancerul, greu de tratat, mai vulnerabil la terapiile terapeutice.
Studiul, publicat pe 25 mai 2026 în Nature Cancer, a inclus pacienți cu cancer pancreatic metastatic, anterior netratat, care au primit chimioterapie standard, cu sau fără paricalcitol, un analog al vitaminei D, deja aprobat de FDA pentru alte utilizări. În cazul pacienților care au primit paricalcitol, fie pe cale orală, fie intravenos, combinația s-a dovedit a fi sigură și a redus activarea fibroblastelor în microambientul tumoral, validând constatările preclinice de la Salk.
Deși studiul nu a fost destinat evaluării eficienței tratamentului pentru cancerul pancreatic, cercetătorii au observat răspunsuri îmbunătățite la chimioterapie și o creștere a supraviețuirii fără progresie la un an în rândul pacienților care au primit paricalcitol, împreună cu chimioterapia. În plus, au descoperit că pacienții cu o expresie ridicată a receptorului vitaminei D care au primit paricalcitol au avut cea mai lungă supraviețuire globală.
„Acest studiu adoptă o abordare inovatoare pentru a depăși rezistența terapeutică în cancerul pancreatic. Prin utilizarea analogilor vitaminei D pentru a angaja propriul sistem natural al corpului în diminuarea răspunsurilor fibroase și inflamatorii, putem permite altor terapii să-și îndeplinească rolul”, a declarat Ronald Evans, coautor al studiului.
Cum a dus cercetarea fundamentală la acest studiu clinic?
Evans a descoperit superfamilia receptorilor nucleari, un grup important de molecule care include receptorul vitaminei D. Atunci când sunt activate de hormoni, vitamine sau lipide, receptorii nucleari activează sau dezactivează genele pentru a reglementa comportamentul celular. În prezent, aproximativ 13% dintre toate medicamentele aprobate de FDA acționează prin țintirea receptorilor nucleari.
De asemenea, echipa lui Evans a descoperit că receptorul vitaminei D reglează fibroblastele din ficat și pancreas în modele preclinice. Fibroblastele, celulele care constituie țesutul conjunctiv, formează scutul protector care înconjoară adesea tumorile pancreatice și alte tumori.
Aceste studii fundamentale au arătat că receptorul vitaminei D este exprimat la un nivel ridicat în populații rare de fibroblaste rezidente în țesut și este esențial pentru menținerea sănătății și stabilității țesuturilor. Echipa lui Evans a demonstrat, de asemenea, că pot bloca fibroza hepatică și pancreatita cu ajutorul analogilor sintetici ai vitaminei D, cum ar fi paricalcitolul, care au fost proiectați pentru a rezista mecanismului natural care degradează vitamina D.
Dat fiind că un răspuns fibrotic intens este o caracteristică a tumorilor pancreatice, echipa lui Evans a testat cum aceste terapii influențează microambientul cancerului pancreatic. S-au arătat surprinși să constate că, în modelele de cancer pancreatic, analogii vitaminei D puteau inversa activarea fibroblastelor asociate cancerului și, astfel, promovau răspunsurile la chimioterapie.
Aceste constatări anterioare au oferit unul dintre primele exemple ale unei noi abordări terapeutice pentru cancerul pancreatic: reprogarmarea microambientului de susținere care înconjoară și protejează celulele canceroase pancreatice.
De la bancă la pat: Ce a realizat studiul clinic și ce a descoperit?
Având la bază aceste descoperiri fundamentale de la Salk, în colaborare cu echipa lui Evans, Brian Wolpin și Kimberly Perez de la Dana-Farber Cancer Institute au condus un studiu clinic randomizat, axat pe siguranță, asupra impactului analogilor vitaminei D în cancerul pancreatic.
Pentru acest studiu, 36 de participanți cu cancer pancreatic metastatic anterior netratat au fost repartizați la chimioterapia standard (gemcitabină plus nab-paclitaxel) plus fie placebo, fie paricalcitol intravenos, fie paricalcitol oral. Paricalcitol este un medicament aprobat de FDA utilizat pentru prevenirea și tratarea hiperparatiroidismului secundar la pacienții cu boală renală cronică.
Obiectivul principal al studiului a fost de a evalua siguranța adăugării paricalcitolului la tratamentul chimioterapic. Paricalcitolul a fost administrat în siguranță împreună cu chimioterapia, deși cinci din 12 participanți care au primit paricalcitol pe cale orală au experimentat creșteri ale nivelului de calciu în sânge, care au fost gestionabile prin reduceri standard ale dozelor.
Un obiectiv secundar esențial al acestui studiu a fost de a determina dacă au apărut modificări moleculare sau celulare la pacienții care au primit paricalcitol. Pentru a atinge acest lucru, cercetătorii au colectat biopsii ale pacienților la screening și din nou după patru până la șase săptămâni de tratament. Echipa a analizat mostrele utilizând metode avansate de imunofluorescență multiplex și transcriptomică spațială pentru a studia modificările populațiilor celulare din tumoră și microambient. Au constatat că paricalcitolul a redus activarea fibroblastelor în interiorul tumorilor (dar nu numărul total al acestora) și a crescut infiltrarea celulelor T, un tip de celulă imunitară care este de obicei exclusă din tumori. Aceste descoperiri au validat potențialul paricalcitolului ca terapie de remodelare a microambientului tumoral.
Deși studiul nu a fost conceput pentru a compara eficiența tratamentului sau rezultatele pacienților, cercetătorii au observat o diferență. Răspunsurile parțiale la tratament au fost mai frecvente în rândul pacienților care au primit paricalcitol (10 din 24, sau 42%) decât în cazul celor care au primit placebo (unul din 12, sau 9%). În plus, mai mulți pacienți care au primit paricalcitol au fost fără progresie la un an (cinci pacienți) comparativ cu grupul placebo (niciunul).
Cercetătorii au mai constatat că pacienții au diferit în privința nivelurilor receptorului vitaminei D în tumorile lor. Mai mult, au descoperit că nivelurile receptorului vitaminei D corelează cu rezultatele; pacienții cu niveluri ridicate ale receptorului vitaminei D care au primit paricalcitol au avut răspunsuri mai bune la chimioterapie și cea mai lungă perioadă de supraviețuire globală după tratament.
De ce este important acest lucru?
Cancerul pancreatic rămâne unul dintre cele mai dificile tipuri de cancer de tratat. Chimioterapia standard poate încetini boala pentru unii pacienți, dar rezultatele rămân slabe, iar microambientul tumoral este considerat a contribui la rezistența la terapie. Tumorile pancreatice sunt adesea înconjurate de țesut conjunctiv dens, bogat în fibroblaste, creând o barieră care împiedică livrarea medicamentelor terapeutice și generează un microambient imun supresiv.
Ce urmează?
Constatările acestui studiu pregătesc terenul pentru studii clinice mai ample, destinate evaluării impactului combinației dintre analogii vitaminei D și chimioterapie sau alte terapii împotriva cancerului asupra rezultatelor de supraviețuire. În plus, este necesară o muncă viitoare pentru a
