Cercetătorii reevaluează livrarea GLP-1 pentru a îmbunătăți dozajul și tolerabilitatea
Cercetătorii explorează noi metode de livrare a medicamentelor GLP-1, pentru a le face mai durabile, mai ușor de tolerat și mai prietenoase pentru pacienți, însă multe dintre sistemele de nouă generație rămân departe de utilizarea clinică obișnuită.
Un nou articol de revizuire publicat în revista Acta Pharmaceutica Sinica B oferă o sinteză a avansurilor în sistemele de livrare a medicamentelor pentru trei agonisti ai receptorilor de peptide glucagon-like-1 (GLP-1RAs), recomandați pentru pacienți selectați cu obezitate sau diabet de tip 2, în funcție de indicație, comorbidități și obiective de tratament.
Obezitatea este o boală metabolică cronică caracterizată prin acumularea excesivă de grăsime corporală. În prezent, peste un miliard de oameni trăiesc cu această afecțiune la nivel mondial. Impactul negativ semnificativ al obezității asupra aproape tuturor sistemelor corporale crește riscurile mai multor alte boli cronice, inclusiv diabet, boli de inimă, boli renale și cancer.
Modificările stilului de viață și medicamentele farmaceutice reprezintă două opțiuni principale de tratament pentru obezitate și diabet. Totuși, lipsa aderenței pe termen lung la modificările stilului de viață și efectele secundare adverse, biodisponibilitatea scăzută, eliminarea rapidă și instabilitatea multor medicamente aprobate fac gestionarea obezității și diabetului o provocare.
Agoniștii receptorilor de peptide glucagon-like-1 (GLP-1RAs), inclusiv exenatida, liraglutida și semaglutida, au demonstrat promisiunea de a reduce greutatea corporală, de a îmbunătăți controlul glicemic și de a încetini progresia bolilor cardiovasculare și renale. Aceste medicamente sunt în general bine tolerate, deși efectele secundare gastrointestinale sunt frecvente în timpul inițierii tratamentului sau a creșterii dozei.
Majoritatea GLP-1RAs sunt administrate prin injecții subcutanate, deși semaglutida orală este disponibilă. Totuși, aceste metode au limitări, inclusiv biodisponibilitate scăzută, solubilitate slabă, necesitatea administrării de doze mari, efecte secundare gastrointestinale și dozare frecventă.
Pentru a depăși aceste limitări, au fost dezvoltate recent sisteme de livrare a medicamentelor inovatoare, inclusiv sisteme de livrare bazate pe nano- și micro-porturi, hidrogeli, sisteme de livrare transdermală pe bază de microneedles și formulări combinate sau cu acțiune prelungită.
Această revizuire oferă o prezentare detaliată a utilității potențiale și a provocărilor rămase asociate acestor sisteme de livrare a medicamentelor, concentrându-se pe cele trei GLP-1RAs principale, inclusiv exenatida, liraglutida și semaglutida.
Sistemele de livrare a medicamentelor cu nanocarrier (NDDS) au fost dezvoltate pentru a îmbunătăți livrarea țintită a medicamentelor, a crește eficacitatea acestora, a spori biodisponibilitatea și a reduce efectele secundare. În aceste sisteme, medicamentele sunt encapsulate sau conjugate la nanoparticule care pot penetra barierele biologice, facilitând astfel livrarea directă către țesuturi sau celule specifice.
Printre provocările majore ale NDDS se numără biocompatibilitatea, biodegradabilitatea, eficiența de evaziune a sistemului imunitar, solubilitatea și stabilitatea în medii biologice, precum și potențialele efecte adverse.
Studiile pe celule și animale au arătat că nanoparticulele încărcate cu exenatidă îmbunătățesc controlul glicemic, reduc rezistența la insulină, îmbunătățesc profilurile lipidice, reduc daunele organelor și sprijină gestionarea greutății.
În studii preclinice sau în etape incipiente, nanoparticulele încărcate cu liraglutidă au demonstrat că îmbunătățesc aderența pacienților, sporesc biodisponibilitatea, mențin efectele de reducere a glicemiei, reduc consumul alimentar și greutatea corporală și previn cardiomiopatia și lipotoxicitatea.
În modelele experimentale, nanoparticulele încărcate cu semaglutidă au arătat că îmbunătățesc homeostazia glucozei și sensibilitatea la insulină, reduc inflamația hepatică și stresul oxidativ și gestionează cardiomiopatia diabetică și alte tulburări metabolice.
Microsferele și microparticulele sunt particule sferice organice și anorganice, cu un aspect liber care pot menține forma și integritatea structurală chiar și atunci când sunt încărcate cu medicamente. Raportul lor mare între suprafață și volum facilitează eliberarea controlată și susținută a medicamentelor.
Microparticulele sunt compuse dintr-o gamă variată de materiale, inclusiv polimeri, ceramice, sticlă, metale și compozite. Aceste particule solide, poroase sau goale sunt utilizate pe scară largă datorită versatilității și biocompatibilității lor.
Printre provocările majore ale sistemelor de microsfere și microparticule se numără procesele de fabricație complexe și costisitoare, variabilitatea produselor și degradarea ambientală a anumitor componente.
O nouă formulare de microsfere cu eliberare prelungită a exenatidei, cunoscută sub numele de DA-3091, a arătat promisiuni în gestionarea obezității, diabetului și bolii hepatice grase nonalcoolice, oferind un control metabolic eficient cu dozare mai puțin frecventă, ceea ce poate îmbunătăți conformitatea pacienților.
Microsferele încărcate cu liraglutidă au arătat promisiuni pentru eliberarea susținută a medicamentului pe o lună. Aceste microsfere au demonstrat o eficacitate terapeutică comparabilă cu injecțiile zilnice de liraglutidă, îmbunătățind funcția pancreatică și hepatică, în timp ce obțin un nivel înalt de încărcare și eficiență de encapsulare a medicamentului.
Sistemele de livrare bazate pe hidrogeli sunt compuse din rețele polimerice fizic sau covalent legate, foarte hidratate, care permit hidrogeli să encapsuleze și să protejeze eficient o gamă largă de substanțe bioactive.
Hidrogeli pot imita matricea extracelulară a creierului, sprijinind potențial strategiile de livrare către sistemul nervos central, deși penetrarea barierei hematoencefalice rămâne o provocare tehnică majoră.
Provocările majore în sistemele de livrare pe bază de hidrogeli includ dificultăți în producția la scară mare, dificultăți în controlul precis al gelificării, riscul de imunogenicitate și posibilitatea distribuirii și retenției inegale a medicamentului în țesuturile cerebrale.
Un hidrogel injectabil pe termen lung, încărcat cu exenatidă, a arătat promisiuni în cercetările preclinice pentru minimizarea eliberării inițiale, realizând o livrare constantă și susținută a medicamentului pe parcursul a unei săptămâni, îmbunătățind toleranța la glucoză și gestionarea greutății.
Semaglutida încărcată în hidrogel a arătat promisiuni în studiile experimentale pentru menținerea
