Principii pentru utilizarea terapiei CAR în bolile neurodegenerative
O echipă de cercetare de la UAB definește criteriile pe care terapiile CAR pentru bolile neurodegenerative trebuie să le îndeplinească pentru a avansa atât conceptual, cât și în cadrul studiilor clinice, care sunt încă la un stadiu foarte preliminar, în conformitate cu un studiu de revizuire publicat în revista Trends in Pharmacological Sciences.
Aplicarea terapiilor CAR în bolile neurodegenerative se confruntă cu provocări majore din cauza complexității acestor patologii și a heterogenității moleculelor dăunătoare care trebuie tratate. Cu toate acestea, în ciuda incertitudinilor, constatările inițiale sunt încurajatoare pentru continuarea cercetărilor, aflate încă în stadii incipiente. Aceasta este concluzia unei echipe de cercetători de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), care a publicat un studiu de revizuire în revista Trends in Pharmacological Sciences (grupul Cell).
Terapiile CAR permit proiectarea în laborator a celulelor imune cu o specificitate ridicată pentru a combate moleculele patogene. Această specificitate se obține prin modificarea celulelor imune ale pacientului prin inginerie genetică, astfel încât acestea să exprime o proteină sintetică pe membrana lor, numită receptor chimeric de antigen (CAR). Acest receptor recunoaște molecula țintă și activează un răspuns imunitar din partea celulei care o exprimă. Celulele modificate încorporează, de asemenea, diferite module de semnalizare intracelulară pentru activarea și siguranța lor.
În articolul publicat, cercetătorii de la UAB au analizat studiile realizate până în prezent cu platformele CAR pentru tratamentul neurodegenerării și au evaluat modul în care diferite tipuri de celule imune (efectoare) ar putea fi utilizate pentru a modula procesele cheie, de la curățarea agregatelor toxice specifice bolilor precum Alzheimer și Parkinson, până la reechilibrarea imunității. Această revizuire le-a permis să definească ceea ce consideră a fi principiile de bază pe care aceste terapii ar trebui să le îndeplinească pentru a continua avansarea cercetării.
Pe lângă necesitatea de a avea o precizie selectivă ridicată, terapiile ar trebui să fie programabile, susținute în timp și controlabile în diverse contexte ale evoluției patologiilor. Acestea ar putea fi bazate pe celule efectoare precum macrofagele, microgliile și celulele T reglatorii (Tregs). Aceste celule ar fi mai adecvate pentru natura multifactorială și cronică a tulburărilor neurodegenerative decât limfocitele T, un alt tip de celule efectoare care sunt utilizate cu terapiile CAR-T în oncologie pentru a trata unele tipuri de cancer, în principal hematologice, și unele boli autoimune.
În bolile neurodegenerative, mai degrabă decât un antigen simplu și stabil de țintit, avem seturi heterogene și evolutive de agregate și proteine desfăcute cu diferite conformații, stări de agregare și toxicitate, care se găsesc în diferite regiuni ale creierului și în etape ale bolii. Aceste straturi de complexitate schimbă obiectivul terapeutic al platformelor CAR investigate, de la eradicare la modulare controlată.
Controlul activării și inactivării platformelor CAR devine un factor esențial pentru atingerea unei imunomodulări de înaltă precizie. „Natura progresivă a bolilor neurodegenerative necesită sisteme CAR capabile de o funcționalitate stabilă și susținută, fără a provoca acumularea de toxicitate în creier, un organ cu o toleranță scăzută la inflamație și în care daunele neuronale sunt ireversibile”, subliniază Giulia Pesce, cercetător la IBB-UAB și primul autor al articolului.
În acest sens, sunt concepute tot mai multe sisteme de control cu porți logice, inspirate de principiile booleanului (AND, OR, NOT etc.), dar acestea se află încă în faza de conceptualizare pentru neurodegenerare. Platformele cu control on-off și secreția condiționată a moleculelor terapeutice par, deocamdată, cele mai adecvate arhitecturi pentru a aborda agregatele, limitând în același timp neuroinflamația și daunele colaterale ale țesuturilor.
O altă problemă esențială pentru avansarea cercetării este obținerea unei precizii moleculare mai mari, pentru o legare mai robustă a receptorilor la agregate și o mai bună distincție între agregatele funcționale și cele toxice. Autorii propun, de asemenea, diferite abordări utilizând celule efectoare în funcție de etapele bolii și de obiectivele dorite. Microgliile și macrofagele în stadiile incipiente ale neurodegenerării, pentru a curăța agregatele toxice și a limita acumularea și răspândirea acestora, și Treg-urile și microgliile în etapele ulterioare pentru a favoriza echilibrul imunitar și a contracara inflamația.
În etapele mai avansate, în care strategiile de eliminare a agregatelor sunt insuficiente, platformele cu macrofage și microglia ar putea fi echipate cu sisteme comutabile care secretă molecule imunomodulatoare sau vizează alte proteine pentru a contracara efectele agregatelor. În general, în ciuda naturii preliminare a datelor clinice provenite din modele de celule in vitro și de șoarece, „constatările realizate până acum fac ca imunomodularea bazată pe platforme CAR să fie din ce în ce mai plauzibilă pentru tratamentul neurodegenerării”, notează Salvador Ventura. „Vedem că ingineria celulelor imune, cum ar fi în cazul unei recente terapii CAR bazate pe astrocite, poate deschide ușa pentru a interveni în procesele din sistemul nervos central care au fost considerate anterior dificile sau inaccesibile intervenției terapeutice. Dacă reușim să avansăm în arhitectura receptorilor și în controlul siguranței terapiilor CAR, am putea extinde repertoriul terapeutic pentru bolile neurodegenerative dincolo de limitele farmacologiei tradiționale, aplicând strategii de intervenție celulară mai eficiente și durabile în creier”, concluzionează el.
