Insilico Medicine prezintă un candidat medicamentos bazat pe AI pentru cancer, sindromul Cushing și obezitate
Genele NR3C1 (subfamilia receptorilor nucleari 3 grupul C membru 1) codifică receptorul pentru glucocorticoizi (GR), un receptor nuclear esențial pentru menținerea homeostaziei fiziologice, iar inhibarea NR3C1 ar putea crește sensibilitatea celulelor canceroase la chimioterapia standard, în special în cancerul ovarian.
FDA a aprobat un studiu clinic de concept pentru inhibitorul NR3C1, relacorilant, împreună cu nab-paclitaxel în tratarea cancerului. În plus față de oncologie, inhibitorii NR3C1 prezintă promisiuni terapeutice și în sistemele nervos, cardiovascular, imunitar și metabolic, având un domeniu larg de indicații.
Până în prezent, evoluția inhibitorilor NR3C1 a abordat cu succes problemele de selectivitate și toxicitate off-target care au afectat prima generație, însă domeniul continuă să se lupte cu balanța beneficiu-risc în indicațiile non-canceroase. Există o nevoie urgentă de inhibitori de generație următoare pentru a depăși limitările persistente ale standardelor actuale, în special riscul ridicat de interacțiuni între medicamente.
Insilico Medicine (03696.HK), o companie de descoperire a medicamentelor în stadiu clinic, bazată pe AI generativ, a anunțat astăzi nominalizarea ISM6200 ca un candidat preclinic potent, cu potențial de a deveni cel mai bun din clasă, vizând NR3C1 pentru tratamentul cancerului ovarian, hipercortizolismului (sindromul Cushing) și altor afecțiuni legate de excesul de cortizol, inclusiv obezitatea. Procesul a fost facilitat de Chemistry42, motorul de chimie generativă asociat cu Pharma.AI de la Insilico, precum și aplicațiile specializate din cadrul ciclului de descoperire și optimizare a moleculelor.
În cazul cancerului ovarian rezistent la platină, pacienții se confruntă cu o supraviețuire globală de doar aproximativ un an, așa că domeniul caută noi terapii. ISM6200 a fost special conceput cu proprietăți remarcabile, inclusiv riscuri mai mici de interacțiuni între medicamente, permițând opțiuni mai largi de combinație. Mai important, molecula poate oferi o eficacitate puternică la o dozare umană estimată mult mai mică, oferind o cale de tratament mai sigură și mai eficientă pacienților care au nevoie.
Conform studiilor preclinice, ISM6200 este un candidat bazat pe o moleculă mică, cu un risc scăzut de interacțiuni între medicamente și o eficacitate mai mare în vivo în mai multe modele animale. Într-un model preclinic CDX (xenogrefit derivat din linia celulară), ISM6200 a demonstrat o îmbunătățire semnificativă și dependentă de dozare a eficacității anti-tumorale când a fost combinat cu paclitaxel. De asemenea, un profil favorabil ADME și farmacocinetic susține o expunere sistemică puternică și o dozare eficace estimată scăzută în oameni, iar profilul său solid de dezvoltare, marcat de o bună stabilitate, pune bazele pentru a deveni un agent terapeutic eficient.
„Am identificat inițial NR3C1 utilizând cercetarea duală a țintelor legate de îmbătrânire – a obținut scoruri în mai multe boli legate de vârstă. Am început să lucrăm la un portofoliu de medicamente pe bază de molecule mici care vizează NR3C1 pentru a ajuta la descoperirea întregului potențial al acestei ținte, evitând în același timp responsabilitățile cunoscute on-target. Nominalizarea ISM6200 subliniază puterea transformatoare a AI-ului generativ în abordarea provocărilor complexe ale chimiei medicamentoase, reducând riscurile tradiționale precum instabilitatea metabolică și toxicitatea off-target”, a declarat Alex Zhavoronkov. „Sunt deosebit de încurajat de candidații multipurpose ca acesta, deoarece este indicat în sisteme din întreaga corp, chiar depășind așteptările noastre de a viza atât îmbătrânirea, cât și anumite boli. Folosind AI, putem identifica molecule de înaltă calitate cu potențial larg, într-un timp record și avansăm mai multe pipeline-uri cu eficiența generată de AI.”
Nominalizarea ISM6200 reprezintă un alt pas înainte în portofoliul cardiometabolic al Insilico, care a fost introdus pentru prima dată la BIO-Europe 2025, cu programul NR3C1 ca un activ cheie având potențialul de a inversa disfuncția metabolică cauzată de cortizol și de a îmbunătăți pierderea în greutate mediată de semaglutid.
În modelul de șoareci DIO, ISM6200 a demonstrat un efect bun de pierdere în greutate, reducând în principal grăsimea și păstrând în același timp masa musculară. După 28 de zile de administrare, comparativ cu grupul de control, monoterapia cu ISM6200 a realizat o pierdere semnificativă în greutate, cu o reducere relativă a greutății de 8,8% față de bază. Când ISM6200 a fost combinat cu Semaglutid, efectul de pierdere în greutate a fost și mai accentuat, atingând 23,8% în aceeași perioadă de administrare, în timp ce grupul de control DIO a câștigat 2,4% în greutate. Datele de mai sus au oferit un suport solid pentru dezvoltarea clinică ulterioară.
Într-un model pe șobolani al sindromului Cushing, ISM6200 a ameliorat semnificativ rezistența la insulină și a diminuat tensiunea arterială. După un tratament de 6 zile, nivelurile de rezistență la insulină au fost reduse cu 68%, iar tensiunea arterială s-a apropiat de nivelurile observate în grupurile de control sănătoase. În plus, în modelul terapeutic pentru glaucom, după 3 zile de injecție cu dexametazonă urmate de 3 zile de tratament cu ISM6200, măsurătorile au arătat o scădere semnificativă a presiunii intraoculare (PIO) la șoareci, oferind indicii pentru dezvoltarea clinică ulterioară.
ISM6200 este a 29-a nominalizare de Candidat Preclinic/Dezvoltare (PCC/DC) de către Insilico. Din 2021, 12 PCC-uri au obținut aprobată IND, 3 au intrat în Faza II, dintre care 1 trial Faza IIa este complet, cu peste 10 oferte de dezvoltare de afaceri marcând calitatea superioară a PCC-urilor Insilico și standarde înalte.
