Ocrelizumab în doză mai mare reduce celulele B, dar nu încetinește progresia SM
O analiză majoră arată că expunerea mai mare la medicament nu înseamnă întotdeauna un control mai bun al bolii, deoarece dozele mari de ocrelizumab au eliminat mai multe celule B circulante fără a îmbunătăți rezultatele legate de dizabilitate în scleroza multiplă (SM).
Un nou studiu publicat în The Lancet a investigat dacă dozele mari de ocrelizumab, ajustate în funcție de greutatea corporală, pot controla mai bine progresia dizabilității în scleroza multiplă. Studiul a utilizat date din două studii clinice paralele de fază 3b, MUSETTE și GAVOTTE, care au comparat doze mai mari cu regimul aprobat de 600 miligrame pentru pacienții cu forme recurente sau progresive primare ale bolii.
Rezultatele studiului au arătat că dozele mai mari au fost asociate cu o eliminare mai mare a celulelor B țintă în teste de sânge, dar nu au oferit un beneficiu clinic suplimentar în întârzierea acumulării de dizabilitate, ceea ce sugerează că doza standard de 600 mg rămâne regimul susținut.
Scleroza multiplă este o afecțiune cronică, inflamatorie, demielinizantă și progresivă, în care sistemul imunitar al organismului atacă greșit tecile de mielină care protejează fibrele nervoase din sistemul nervos central. Boala poate avea manifestări variate, inclusiv probleme de vedere, modificări senzoriale, dificultăți motorii, alterări cognitive și de dispoziție sau oboseală severă, în funcție de daunele nervoase și de progresia bolii.
Studiile clinice au clasificat SM în tipuri recurente-remitente, secundare progresive și progresive primare, iar studiile actuale s-au concentrat asupra a două populații clinice importante: SM recurentă și SM progresivă primară. Analizele arată că, deși terapiile moderne modificatoare de boală sunt eficiente în suprimarea inflamației acute și a recidivelor, întârzierea progresiei dizabilității pe termen lung, independent de recidive, rămâne o necesitate medicală majoră și urgentă.
Ocrelizumab este un anticorp monoclonal umanizat anti-CD20, destinat să vizeze și să elimine celulele B exprimând CD20 (celule albe ale sângelui esențiale în boala autoimună). Medicamentul a fost aprobat anterior pentru utilizarea în scleroza multiplă recurentă și progresivă primară la o doză standard de 600 mg administrată la fiecare șase luni.
Analize retrospective ale pacienților care au primit în mod regulat ocrelizumab sugerează că persoanele cu o expunere mai mare la medicament au experimentat o progresie mai lentă a dizabilității. Totuși, aceste observații și legătura ipotetică dintre dozaj și rezultatele SM rămâneau neconfirmate.
Studiul recent a avut ca scop să clarifice această lacună de cunoștințe și să informeze intervențiile viitoare în SM, utilizând date din două studii clinice internaționale, randomizate, dublu-orb, de fază 3b: MUSETTE și GAVOTTE. Studiul MUSETTE a fost specific pentru SM recurentă și a inclus 860 de pacienți, iar GAVOTTE a fost axat pe pacienții cu SM progresiv primar (n = 753). Ambele cohorte au inclus participanți cu vârste între 18 și 56 de ani.
Participanții au fost asignați într-un raport de 2:1 pentru a primi fie doze mari de ocrelizumab ajustate în funcție de greutate, fie doza standard de 600 mg prin infuzie intravenoasă, la fiecare 24 de săptămâni. Pentru a ține cont de diferențele în masa corporală a participanților, pacienții din cohorta de doze mari care cântăreau sub 75 de kilograme au primit 1200 mg, în timp ce cei de 75 de kilograme sau mai mult au primit 1800 mg.
Endpointul primar al studiului a fost timpul până la debutul progresiei dizabilității confirmate compusă pe 12 săptămâni (CCDP). CCDP a fost monitorizată folosind scala extinsă a stării de dizabilitate (EDSS) pentru a evalua deteriorarea fizică, testul de mers pe 25 de picioare (T25FWT) pentru a evalua viteza de mers a participanților și testul cu 9 bile (9HPT) ca un substitut pentru dexteritatea manuală.
Printre rezultatele secundare s-a numărat monitorizarea volumului structural al creierului participanților folosind imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) de înaltă rezoluție și estimarea deteriorării neuroaxonale prin concentrațiile sanguine de lanț ușor de neurofilament (NfL).
Rezultatele au arătat că, deși dozele mai mari de ocrelizumab au fost asociate cu o eliminare mai mare a celulelor B exprimând CD20 (așa cum era de așteptat), dozele mari nu au oferit un control superior al bolii comparativ cu doza standard de 600 mg.
În studiul MUSETTE (SM recurentă), 34% (198 din 577) dintre pacienții care au primit doze mari au experimentat progresia dizabilității pe 12 săptămâni, comparativ cu 37% (104 din 283) în grupul standard (raport de risc [HR] 0,93; p = 0,53). Rezultatele din studiul GAVOTTE (SM progresiv primar) au confirmat aceste modele: 47% (235 din 500) dintre participanții la doze mari au progresat, comparativ cu 49% (124 din 253) în brațul standard (HR 0,95; p = 0,64).
Datele legate de numărul de celule B din sânge au arătat că la săptămâna 120, proporția pacienților cu numărul de celule sub 0,441 celule pe microlitru (µL) a fost semnificativ mai mare în brațele cu doze mari (38% față de 15% în MUSETTE; 31% față de 20% în GAVOTTE). Cu toate acestea, acest lucru nu s-a tradus în o funcție clinică mai bună. Ambele grupuri au prezentat reduceri semnificative ale markerilor de deteriorare nervoasă, cu o scădere de 37% a NfL în sânge la săptămâna 48 în ambele brațe de tratament MUSETTE (p < 0,0001).
Din fericire, profilurile de siguranță și ratele de infecții severe au rămas în general similare între brațele de tratament, fără a fi identificate noi probleme de siguranță în niciunul dintre studii.
Studiul actual demonstrează că creșterea dozelor de ocrelizumab a produs o eliminare mai mare a celulelor B periferice, dar acest lucru nu s-a tradus în rezultate îmbunătățite în SM sau în reducerea progresiei dizabilității. Aceste descoperiri sugerează că beneficiile unor doze mai mari ar putea atinge un plafon terapeutic în managementul SM și indică, de asemenea, că, deoarece o mai bună eliminare periferică nu echivalează cu o protecție mai bună împotriva pierderii țesutului cerebral, măsurarea concentrațiilor de celule B circulante poate fi o bază insuficientă pentru deciziile clinice. Rezultatele sugerează, de asemenea, că pentru a avansa, ar putea fi necesar să se vizeze celulele B compartmentalizate în sistemul nervos central sau mecanismele neurodegenerative non-B care contribuie la progresia bolii.
Această cercetare susține doza standard de 600 mg ca regimul aprobat actual, cu un profil favorabil
