Enzima care produce grăsimi, esențială în deteriorarea asociată cu boala Parkinson
O enzimă care produce grăsimi în celulele cerebrale ar putea juca un rol crucial în deteriorarea din boala Parkinson și ar putea reprezenta o nouă țintă pentru tratament, conform cercetătorilor de la Universitatea Tehnologică Nanyang din Singapore (NTU Singapore).
Cercetătorii de la Școala de Medicină Lee Kong Chian (LKCMedicine) au descoperit că această enzimă, numită glicero-3-fosfat aciltransferază (GPAT), poate amplifica efectele dăunătoare ale α-sinucleinei – o proteină care se acumulează în creierele persoanelor cu boala Parkinson – prin modificarea modului în care celulele cerebrale procesează grăsimile. Prin experimente de laborator, cercetătorii au redus activitatea GPAT și au observat o deteriorare mai mică a celulelor cerebrale în cazul muștelor fructe și al celulelor cerebrale de șoarece cultivate în laborator.
În interiorul celulelor cerebrale, structuri numite mitocondrii acționează ca „stații de energie” care mențin funcționarea celulelor. Studiul a arătat că GPAT contribuie la deteriorarea celulară care poate afecta aceste stații de energie, reducând capacitatea celulelor de a genera energie. În același timp, aceasta crește toxicitatea α-sinucleinei. Împreună, aceste efecte dau un „dublu impact” asupra celulelor cerebrale. Descoperirile evidențiază modul în care metabolismul grăsimilor în celulele cerebrale influențează toxicitatea α-sinucleinei și sugerează noi posibilități pentru tratamentul bolii Parkinson, care în prezent nu are un remediu, a declarat profesorul Lim Kah Leong, investigator principal și director al Programului de Neuroștiință și Sănătate Mintală de la NTU LKCMedicine.
„La fel cum mecanicii care știu să repare mașini pentru că înțeleg cum funcționează sistemul motor al vehiculului, înțelegerea modului în care α-sinucleina perturbă centralele energetice celulare ale creierului ne oferă perspective asupra modului în care putem, eventual, remedia această problemă și găsi un tratament pentru boala Parkinson pe parcurs”, a spus profesorul Lim Kah Leong.
Boala Parkinson este a doua cea mai comună tulburare neurodegenerativă la nivel mondial, afectând peste 11 milioane de oameni la nivel global. În Singapore, aproximativ trei din fiecare 1.000 de persoane cu vârsta de 50 de ani și peste suferă de această boală. Se estimează că acest număr va crește pe măsură ce țara devine o societate super-îmbătrânită, subliniind necesitatea urgentă de noi tratamente. Comentând ca expert independent, profesorul Tan Eng King, director adjunct executiv și consultant senior în neurologie la Institutul Național de Neuroștiințe, a spus: „Acest studiu oferă perspective noi asupra interacțiunii dintre dereglementarea metabolică și disfuncția cerebrală, sugerând că vizarea căilor metabolice ar putea fi o strategie relevantă de luat în considerare pentru tulburările cerebrale. Implicațiile clinice sunt importante deoarece în prezent ne lipsesc terapiile eficiente de modificare a bolii pentru boala Parkinson, în mare parte din cauza înțelegerii noastre limitate a evenimentelor moleculare care stau la baza patogenezei sale.”
Pentru a investiga mecanismele biologice care stau la baza bolii Parkinson, echipa de la NTU a desfășurat experimente utilizând muște fructe modificate genetic pentru a produce exces de α-sinucleină umană, un model bine stabilit folosit pentru a studia boala. Pe măsură ce muștele îmbătrâneau, acestea dezvoltau simptome asemănătoare cu cele ale Parkinsonului – inclusiv afectarea mișcării și pierderea celulelor cerebrale – reflectând aspecte cheie ale progresiei bolii observate la oameni. Folosind screening genetic la scară largă posibilizat de modelul muștelor fructe, cercetătorii au identificat sistematic genele implicate în toxicitatea indusă de α-sinucleină. Dintre acestea, gena mino s-a evidențiat prin efectele sale puternice asupra simptomelor legate de boală, determinând echipa să investigheze mai departe rolul acesteia. Această genă codifică enzima GPAT și joacă un rol cheie în reglarea metabolismului grăsimilor în celule. Atunci când cercetătorii au redus activitatea genei mino, muștele au experimentat o pierdere mai mică a celulelor cerebrale, o mișcare îmbunătățită și un model de activitate mai sănătos. În contrast, creșterea activității genei a agravat simptomele muștelor.
Cercetătorii au explorat apoi dacă blocarea GPAT ar putea ajuta la contracararea acestor efecte toxice. Aceștia au testat un compus numit FSG67, care blochează activitatea GPAT și a fost studiat anterior în medii de laborator pentru tulburări legate de obezitate și metabolice. Când muștele au fost tratate cu FSG67, efectele dăunătoare ale α-sinucleinei – inclusiv aglomerarea proteinelor și deteriorarea grăsimilor – au fost reduse. Cercetătorii au observat efecte protective similare în celulele cerebrale de șoarece cultivate în laborator. Dr. Ren Mengda, co-investigator și cercetător senior la LKCMedicine, a declarat: „Am descoperit că deteriorarea excesivă a grăsimilor în celulele cerebrale face ca α-sinucleina să fie mult mai toxică. Prin inhibarea GPAT utilizând FSG67, am reușit să reducem aceste efecte dăunătoare atât în muștele fructe, cât și în celulele cerebrale de șoarece.” În continuare, cercetătorii se vor concentra pe validarea suplimentară a acestor descoperiri și pe explorarea posibilității de a dezvolta inhibitori GPAT ca o nouă clasă de medicamente pentru boala Parkinson. Această cercetare ar putea aprofunda înțelegerea proceselor neurodegenerative care stau la baza bolii Parkinson și ar putea ajuta la identificarea unor noi strategii terapeutice.
