Cercetătorii contestă înțelegerea tradițională a funcționării inhibitorilor histonei deacetilaze
Cercetătorii de la Baylor College of Medicine, împreună cu instituții colaboratoare, pun la îndoială modul în care se credea că funcționează medicamentele pentru cancer numite inhibitori ai histonei deacetilaze (HDAC).
De-a lungul decadelor, s-a considerat că aceste medicamente blochează enzimele HDAC, care contribuie la dezvoltarea cancerului prin modificarea modului în care genele sunt activate sau inactive.
Studiul actual sugerează că inhibitorii HDAC nu depind exclusiv de inhibarea HDAC-urilor, ci pot influența și alte căi. Publicat în revista Signal Transduction and Targeted Therapy, acest studiu subliniază importanța identificării țintelor moleculare reale ale inhibitorilor HDAC ca pas următor în îmbunătățirea tratamentului cancerului.
ADN-ul din celule este înfășurat în jurul proteinelor numite histone. Modificările chimice ale histonelor, precum adăugarea sau eliminarea grupelor chimice acetil, sunt considerate a determina care gene sunt active.
HDAC-urile îndepărtează grupurile acetil de la histone. Ideea predominantă a fost că creșterea acetilării histonelor prin inhibitori HDAC promovează modificări benefice ale expresiei genice, care pot încetini cancerul sau conduce la moartea celulară cancerigenă.
„Însă, unele descoperiri nu susțin această idee,” a declarat Sun. „În anumite contexte, HDAC-urile nu promovează cancerul, ci acționează ca supresoare ale tumorilor. Uneori, inhibitorii HDAC pot crește acetilarea histonelor, dar cu efecte moderate asupra expresiei genice.”
În cadrul studiului actual, Sun și colegii săi au aplicat multiple abordări nepartizane pentru a investiga, pe de o parte, relația dintre HDAC-uri și diverse tipuri de cancer și, pe de altă parte, rolul HDAC-urilor în activitatea anti-cancer a inhibitorilor HDAC. Aceștia au realizat aceste studii în multiple modele de tumori solide în care inhibitorii HDAC sunt testați clinic.
„Analizele noastre bioinformatice nepartizane au arătat că HDAC-urile nu sunt întotdeauna asociate cu creșterea cancerului – diferitele tipuri de HDAC-uri sau nivelurile acestora nu corelează constant cu majoritatea cancerelor sau supraviețuirea pacienților,” a spus Rai. „De asemenea, am descoperit că efectele anti-cancer ale inhibitorului HDAC FK228 erau independente de capacitatea sa de a inhiba HDAC-urile într-un model de șoarece. La inhibitorii HDAC care blochează o familie de HDAC-uri, am eliminat capacitatea lor de a inhiba enzimele, dar inhibitorii au păstrat majoritatea efectelor lor anti-cancer într-un model de șoarece.”
Prin urmare, deși unii inhibitori HDAC pot acționa prin intermediul HDAC-urilor în anumite contexte, rezultatele sugerează că acest mecanism nu este la fel de universal cum s-a presupus anterior. „Propunem că inhibitorii HDAC pot interfera, de asemenea, cu alte proteine și că țintirea acestor proteine ar putea suprima cancerul,” a adăugat Sun. „Identificarea altor ținte moleculare ale inhibitorilor HDAC reprezintă un pas important în direcția îmbunătățirii tratamentului cancerului.”
