Un studiu oferă explicații pentru eșecul inhibitorilor BET în tratamentul cancerului
Peste un deceniu, o clasă de medicamente, inhibitorii BET, a fost testată în studii clinice pentru cancer, având așteptări ridicate.
Biologia părea promițătoare. Multe tipuri de cancer depind de oncogene pe care proteinele „Bromo- și domeniul Extra-Terminal” (BET) le ajută să activeze, astfel că blocarea proteinelor BET ar trebui să încetinească creșterea tumorilor. În laborator, adesea a funcționat. Însă, în cazul pacienților, rezultatele au fost în mare parte dezamăgitoare: răspunsuri limitate, efecte secundare semnificative și nicio modalitate clară de a prezice care tumori ar reacționa.
Un nou studiu realizat la Institutul Max Planck de Immunobiologie și Epigenetică (MPI-IE) din Freiburg oferă acum o posibilă explicație pentru aceste eșecuri și sugerează dezvoltarea unei terapii mai precise.
Inhibitorii BET au fost dezvoltați pentru a bloca un domeniu comun pe care toate proteinele BET îl folosesc pentru a se lega de cromatină, complexul compact de ADN și proteine în care sunt stocate și reglate genele. Blocarea legării de cromatină părea o strategie rezonabilă pentru a reduce activitatea oncogenelor, bazându-se pe presupunerea că toate proteinele BET au roluri similare.
Un studiu recent condus de laboratorul lui Asifa Akhtar oferă o imagine mai nuanțată. Cercetarea lor arată că două proteine BET esențiale, BRD2 și BRD4, îndeplinesc roluri distincte în diferite etape ale activării genelor. BRD4 conduce etapa pe care majoritatea terapiilor actuale o vizează: eliberarea ARN polimerazei II, enzima care activează transcrierea genelor. Totuși, BRD2 acționează mai devreme, în etapa de inițiere, recrutând și organizând aparatul molecular care demarează transcrierea.
BRD2 poate fi comparat cu un regizor de scenă. Blocarea simultană a ambelor proteine, BRD2 și BRD4, așa cum fac adesea inhibitorii actuali, perturbă două etape diferite ale aceluiași proces, generând efecte greu de prezis și foarte contextuale. „Gândiți-vă la activarea genelor ca la o producție de teatru. BRD2 pregătește scena: asamblează recuzita, costumele și actorii pentru a asigura o desfășurare armonioasă. BRD2 îi dă apoi lui BRD4, actorul, semnalul de „începere” a reprezentației”, explică Asifa Akhtar.
De-a lungul timpului, BRD2 a fost considerat mai puțin interesant dintre cele două proteine. Studiul recent sugerează că situația ar putea fi opusă. Ceea ce face BRD2 distinctiv este sensibilitatea sa la anumite marcaje chimice, cunoscute sub numele de acetilări ale histonelor. Aceste „semne de carte” acționează ca un sistem sofisticat de etichetare pentru a controla care gene sunt citite pe ADN și îi indică lui BRD2 unde trebuie să își înceapă activitatea. „Descoperirile susțin un model în care cromatina acetilată creează o platformă care permite proteinelor de reglare, precum BRD2, să se concentreze și să pregătească aparatul de transcriere pentru momentul în care va fi necesar”, afirmă Umut Erdogdu din laboratorul lui Akhtar.
Pe lângă această specificitate, BRD2 organizează activ aparatul de transcriere la nivel spațial, formând clustere dinamice la locurile de legare a genelor, concentrând componentele moleculare necesare exact acolo unde trebuie să înceapă transcrierea. „Pentru a înțelege importanța clustering-ului pentru transcrierea genelor, am eliminat doar partea specifică a lui BRD2 responsabilă de formarea cluster-elor, lăsând restul proteinei intact”, explică Umut Erdogdu.
Rezultatul a fost impresionant: deși BRD2 era încă prezent în nucleul celular, transcrierea s-a oprit aproape complet, ca și cum întreaga proteină ar fi fost ștearsă. „Aceasta demonstrează că clustering-ul nu este un efect secundar, ci o caracteristică funcțională a reglementării transcripției. Și, asemenea unui regizor de scenă, BRD2 se asigură că fiecare interpret și fiecare piesă de echipament sunt la locul lor înainte ca cortina să se ridice”, spune Asifa Akhtar.
Aceste descoperiri redefinesc modul în care ar putea arăta inhibitorii BET selectivi și mai nuanțați în viitor. În loc să proiecteze medicamente care blochează domeniul comun de citire a cromatinei între toți membrii familiei, un obiectiv promițător ar putea fi acela de a distinge între rolurile distincte ale BRD2 și BRD4 în timpul activării genelor. Înțelegerea acestor diferențe ar putea reprezenta un pas spre terapii mai bine direcționate și mai ușor de prezis.
