Antidepresivele generează reacții opuse în grupuri diferite de celule cerebrale serotonergice
Un nou studiu a descoperit modul în care antidepresivele afectează grupuri diferite de celule cerebrale serotonergice în moduri opuse, oferind noi perspective asupra motivului pentru care inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) pot cauza efecte secundare neplăcute la începutul tratamentului, dar conduc la ameliorarea simptomelor în timp.
Antidepresivele sunt printre cele mai prescrise medicamente la nivel mondial. În Suedia, mai mult de una din zece persoane utilizează în prezent un antidepresiv, iar ISRS-urile sunt cu mult cele mai comune.
Cu toate acestea, în continuare înțelegem surprinzător de puțin despre ceea ce fac cu adevărat aceste medicamente în creier. Studiul nostru a avut ca scop cartografierea schimbărilor de expresie genică induse de ISRS-uri în ținta lor principală, neuronii serotonergici ai creierului.
Studiul s-a concentrat asupra fluoxetinei, unul dintre cele mai prescrise ISRS-uri, examinând efectele sale asupra regiunii principale de producere a serotoninei din creier, Nucleul Raphe Dorsal. Folosind o tehnică de vârf numită transcriptomică spațială, echipa de cercetare a cartografiat schimbările în activitatea genică după tratamente pe termen scurt și lung.
„În loc să tratăm sistemul serotonergic ca pe o populație uniformă, am folosit transcriptomica spațială pentru a citi activitatea genică la o rezoluție înaltă și a cartografia diferite tipuri de neuroni serotonergici în aceeași zonă a creierului. Acest lucru ne-a permis să vedem că acești neuroni sunt mult mai diverși decât sugerează o singură etichetă și, important, că nu toți răspund la medicament în același mod”, afirmă Iskra Pollak Dorocic, Profesor Asistent, Departamentul de Biochimie și Biofizică, Universitatea Stockholm.
Studiul a relevat schimbări extinse în expresia genică în urma tratamentului cu ISRS-uri. Cel mai notabil, cercetătorii au identificat două subpopulații distincte de neuroni serotonergici care au răspuns diferit la medicament:
O grupare a arătat o expresie crescută a neuropeptidei prodinorfina (Pdyn) după tratamentul pe termen scurt. Semnalizarea Pdyn a fost legată anterior de simptomele depresive induse de stres în alte părți ale creierului. Cu toate acestea, acest efect a scăzut cu o expunere mai lungă la antidepresiv. Studiul sugerează că această creștere temporară a Pdyn ar putea fi legată de efectele negative pe care unii pacienți le experimentează atunci când încep tratamentul cu ISRS-uri, cum ar fi anxietatea crescută sau starea de spirit deteriorată.
O a doua populație de neuroni serotonergici a răspuns în mod opus. Aceste celule au exprimat în schimb neuropeptida hormonul de eliberare a tirotropinei (TRH), iar activitatea lor a crescut doar după un tratament prelungit. Semnalizarea TRH a fost legată anterior de funcții antidepresive în alte părți ale creierului. Descoperirile sugerează că TRH ar putea juca un rol în efectele terapeutice ale ISRS-urilor care apar de obicei după câteva săptămâni de tratament.
Această descoperire evidențiază complexitatea sistemului serotonergic din creier și sugerează că diferiți neuroni serotonergici ar putea contribui la diferite etape ale răspunsului la antidepresive.
„Am găsit că două populații distincte de neuroni serotonergici sunt direcționate în direcții opuse de același medicament, una devreme și temporar, iar cealaltă lent, pe parcursul săptămânilor. Aceasta reflectă imaginea clinică, unde efectele neplăcute vin adesea primele, iar ușurarea apare mai târziu, oferindu-ne candidați moleculare concreți pe care să îi investigăm în continuare”, spune Iskra Pollak Dorocic.
Genele, căile și tipurile de celule identificate în studiu oferă piste valoroase pentru cercetări viitoare asupra mecanismelor biologice care stau la baza depresiei. Descoperirile ar putea, de asemenea, să ajute la dezvoltarea unor tratamente antidepresive mai țintite, cu mai puține efecte secundare și o eficiență îmbunătățită.
